陶丹丹，張敬杰，王惠雪，王 玲，顏蘊(yùn)文，陳 櫻，徐曉軍

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 普外科 乳腺外科，安徽 合肥 230022；2.皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 230001

目前，乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。約30%浸潤性乳腺癌患者在確診時(shí)出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[2]。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，新輔助化療(rneoadjuvant chemotherapy，NACT)被認(rèn)為是晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，其優(yōu)勢在于可以對腫瘤分期進(jìn)行降期，將無法手術(shù)切除的腫瘤變?yōu)榭墒中g(shù)；能夠判斷腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性，及時(shí)調(diào)整方案[3-4]；將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌等。但在NACT治療過程中，依然存在風(fēng)險(xiǎn)，其中約3%患者在新輔助化療過程中可出現(xiàn)病情進(jìn)展，部分甚至失去手術(shù)機(jī)會[5]。有研究證實(shí)，接受新輔助化療的患者，如果能達(dá)到病理完全緩解，能在生存上會獲得更大收益[6-9]。相對于Her-2擴(kuò)增型及三陰型乳腺癌，激素受體陽性的乳腺癌的乳腺癌新輔助療效欠佳。本研究旨在探討激素受體陽性(HER-2陰性)的乳腺癌患者NACT影響因素及臨床病理特征變化?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2016年1月至2019年12月收治的接受NACT激素受體陽性的163例乳腺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前穿刺病理證實(shí)為乳腺浸潤性癌(非特殊性)，術(shù)前病理及術(shù)后病理完整，均具有免疫組化檢查結(jié)果；單側(cè)乳腺癌患者；女性；初次診治者；符合CSCO乳腺癌診療指南術(shù)前新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)乳腺癌者；因特殊原因未按照標(biāo)準(zhǔn)劑量或周期進(jìn)行治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 符合術(shù)前NACT適應(yīng)證的患者，治療前均接受巴德空心針穿刺活檢，并行免疫組化檢測。統(tǒng)計(jì)NACT前后標(biāo)本雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)、細(xì)胞增殖抗原(the cell proliferation antigen，Ki-67)蛋白染色情況，其中包括ER、PR的染色比率及強(qiáng)度。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評價(jià)患者NACT效果：完全緩解，所有靶病灶消失；部分緩解，靶病灶長徑之和較前減少≥30%；進(jìn)展，出現(xiàn)新病灶，或靶病灶長徑之和較前增加≥20%；穩(wěn)定，介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間。

臨床緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 根據(jù)治療效果將患者分為無效組(n=44)與有效組(n=119)。年齡、月經(jīng)、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級、Ki-67水平均為可影響NACT效果(P<0.05)。見表1。

表1 乳腺癌對NACT反應(yīng)情況的臨床病理單因素分析/例(百分率/%)

2.2 多因素Logistic 回歸分析 未絕經(jīng)、腋窩淋巴結(jié)陽性、組織學(xué)分級高、Ki-67高表達(dá)均為NACT療效的有利因素(P<0.05)。見表2。

表2 乳腺癌NACT反應(yīng)情況的臨床病理多因素分析

2.3 ER、PR激素受體的染色比率與染色強(qiáng)度相關(guān)性分析 ER、PR激素受體的染色比率與染色強(qiáng)度均呈正相關(guān)性(r=0.448、0.488，P<0.05)。

2.4 NACT前后ER、PR、Ki-67表達(dá)率比較 NACT后，ER、PR、Ki-67的表達(dá)率均低于NACT前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 NACT前后ER、PR、Ki-67表達(dá)率比較

3 討論

NACT越來越多地被用于乳腺癌患者的治療中。影響ER、PR 陽性率和強(qiáng)度判讀的的因素較多，包括病理類型、組織學(xué)分級、核分級、抗體選擇、判讀系統(tǒng)、臨界值及判讀醫(yī)師間差異等。NACT療效可作為預(yù)后標(biāo)記，病理完全緩解(pathological complete response，pCR)預(yù)示著患者可能擁有更好的生存率與無病生存期[10]。然而，僅有20%～40%患者可以通過NACT達(dá)到pCR，對激素受體陽性HER-2陰性的乳腺癌pCR率更低，因此新輔助治療后未達(dá)到pCR的患者，其腫瘤的臨床病病理特征的分析同樣重要，這些病理特征的變化可能對患者的預(yù)后有重要的預(yù)測。

有研究發(fā)現(xiàn)，NACT化療前后激素受體表達(dá)率未見明顯改變[11]。有研究還發(fā)現(xiàn)，NACT前后，ER表達(dá)未發(fā)生顯著變化，但PR的表達(dá)具有顯著的變化[12]。同時(shí)有研究認(rèn)為，ER、PR的表達(dá)率均發(fā)生顯著的變化[13-14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NACT后，ER、PR、Ki-67的表達(dá)率均低于NACT前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明，NACT能夠改變腫瘤細(xì)胞表面的激素受體的表達(dá)，而激素受體的狀態(tài)決定了長期內(nèi)分泌治療的獲益情況，且PR的下降可能與患者遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)[15]。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的可能是在NACT中藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇性，殘余的腫瘤細(xì)胞可以通過改變細(xì)胞分子途徑等途徑對藥物產(chǎn)生耐藥性[15]。NACT后腫瘤的Ki-67的表達(dá)下降[17]。一些研究表明，治療后Ki-67水平的下降是患者結(jié)局的陽性預(yù)測因子，而NACT后PR、Ki-67表達(dá)下降可以改善患者的DFS和OS[18-19]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，ER、PR激素受體的染色比率與染色強(qiáng)度均呈正相關(guān)性(r=0.448、0.488，P<0.05)。這表明，患者腫瘤細(xì)胞激素受體染色率與強(qiáng)度相關(guān)，可以用于指導(dǎo)患者后續(xù)內(nèi)分泌的治療，但不管是染色率和染色強(qiáng)度均與NACT獲益無關(guān)。此外，多因素Logistic 回歸結(jié)果顯示，未絕經(jīng)、腋窩淋巴結(jié)陽性、組織學(xué)分級高、Ki-67高表達(dá)均為NACT療效的有利因素(P<0.05)。這表明在NACT前，需要全面了解患者的情況，對于存在以上有利因素的患者，可以優(yōu)先考慮NACT治療，可為患者帶來更高的獲益。

綜上所述，NACT能夠改變ER、PR、Ki-67的表達(dá)和狀態(tài)。NACT后有效患者其腫瘤的Ki-67表達(dá)顯著下降，Ki-67指數(shù)是預(yù)測pCR的指標(biāo)，也是NACT療效的有效因素。因此，應(yīng)在NACT前后監(jiān)測ER、PR、Ki-67的表達(dá)。其在新輔助化療療效中可能存在預(yù)測作用。在沒有達(dá)到CR的情況下，這些變化的評估可能有助于預(yù)測NACT后結(jié)局更好的患者。