劉 倩，翟玉停，劉潔銀，王曉彥

江南大學附屬醫(yī)院 心血管內科，江蘇 無錫 214026

保留射血分數(shù)心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一種異質性疾病，臨床表現(xiàn)為收縮功能正常，但左心房和左心室充盈壓升高[1]。臨床上，HFpEF患病率不斷上升，而患者的藥物治療受限[2]。HFpEF的病理生理學具有異質性且復雜，包括全身炎癥反應、心肌纖維化、血管僵硬、心外膜脂肪組織積聚[3-4]，導致患者心肌細胞肌小節(jié)減少和結構錯亂。而肌聯(lián)蛋白(Titin)的減少是造成肌小節(jié)減少的一個主要機制[5]。內源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要由心室合成，隨心室容量擴增及壓力負荷反應進行分泌[6]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)與內源性BNP具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性，與內源性的BNP具有相同的作用機制。有研究報道，HFpEF患者的心肌組織中激活蛋白激酶G(cGMP-dependent protein kinase G，PKG)活性降低[7]。增加PKG活性介導的磷酸化可對Titin N2B片段的翻譯后修飾產(chǎn)生影響，從而降低心肌被動張力，改善心臟的舒張功能。目前，rhBNP應用于HFpEF治療效果及作用機制少見報道。本研究旨在探討rhBNP治療HFpEF患者的臨床效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取自2020年10月至2021年6月江南大學附屬醫(yī)院收治的50例HFpEF患者為研究對象。納入標準：(1)HFpEF診斷符合《2020中國心力衰竭診斷和治療指南》；(2)患者具有典型的心力衰竭臨床癥狀及體征；(3)超聲心動圖檢測患者的左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%；(4)依從性良好；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)合并嚴重心臟瓣膜病、肥厚型心肌病、冠心病、起搏器植入、先天性心臟病、左束支傳導阻滯者，高血壓等心臟疾病導致的射血分數(shù)降低的心力衰竭者；(2)合并肝、腎等重要臟器功能障礙者；(3)存在嚴重感染性疾病、免疫功能障礙者；(4)存在嚴重貧血、營養(yǎng)不良者；(5)甲狀腺功能疾病、惡性腫瘤者。按隨機數(shù)字表法將患者分為A組與B組，每組各25例。A組中，男性12例，女性13例；平均年齡(65.0±11.6)歲；平均體質量指數(shù)(21.3±3.5)kg/m2；合并高血壓20例，糖尿病8例，高血脂5例，冠心病12例。B組中，男性12例，女性13例；平均年齡(67.5±7.5)歲；平均體質量指數(shù)(22.5±2.3)kg/m2；合并高血壓18例，糖尿病7例，高血脂6例，冠心病11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血漿Titin水平檢測 B組應用rhBNP(新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司)負荷劑量1.5 μg/kg，維持劑量速率0.007 5 μg/kg/min，連續(xù)靜脈泵入72 h。采集患者入院應用rhBNP前、應用rhBNP 5 d及1個月的靜脈血各4 ml，1 500 r/min離心15 min，收集上清液，分離血漿存放于-80℃冰箱備用。標準孔、待測樣品孔和空白孔分別加樣50 ml后，每孔再加檢測溶液A 50 ml，酶標板上加覆膜，37℃溫育1 h。棄去孔內液體，每孔加350 ml洗滌液洗滌3次，每次1～2 min，甩干。每孔加檢測溶液B 100 μl，加覆膜，37℃溫育30 min。棄去孔內液體，洗滌5次，甩干。每孔加90 μl底物溶液，覆膜覆蓋37℃避光顯色(15～20 min)。每孔加終止液50 μl，終止反應，立即用酶標儀在450 nm波長測量各孔的吸光度值(A值)，檢測血漿Titin水平。

1.2.2 超聲心動圖檢測 采用Phillip公司的IE33型儀器檢測LVEF、左心房內徑(left atrial diameter，LAD)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)、二尖瓣舒張早期血流速度峰值與二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度峰值比值(ratio of early diastolic mitral flow velocity peak to early diastolic mitral ring movement velocity peak，E/e′)、舒張早期/舒張晚期二尖瓣血流速度比值(ratio of early diastolic to late diastolic mitral flow velocity ratio，E/A)，探頭為3.5～5.0 MHz。

2 結果

2.1 兩組患者血漿BNP水平比較 B組治療后5 d、治療后1個月血漿BNP水平低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。B組治療后5 d、治療后1個月血漿BNP水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血漿BNP水平比較

2.2 兩組患者心功能檢測結果比較 兩組患者治療前、治療后5 d、治療后1個月LVEDd、LVEF、E/A水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組治療后5 d、治療后1個月LAD值低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。B組治療后1個月E/e′值低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。B組治療后5 d、治療后1個月LAD值低于治療前，治療后1個月LVEDd水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者心功能檢測結果比

2.3 兩組患者血清Titin水平比較 B組患者治療后5 d、治療后1個月Titin水平高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清Titin水平比較

3 討論

臨床治療HfpEF亟需更多的研究，從而探索有效的治療途徑及藥物[8]。有研究表明，BNP可作用于HFpEF受體，結合后激活鳥苷酸環(huán)化酶，提高細胞內環(huán)磷酸鳥苷水平，或是治療HFpEF的有效途徑[9]。HFpEF臨床主要表現(xiàn)為心臟舒張功能障礙，而肌小節(jié)形態(tài)和結構的改變可見于各種病因導致的心力衰竭。Titin是一個分子量為2 700 kDa的肌小節(jié)蛋白，約占肌節(jié)的1/2[5]。HFpEF患者的心肌組織中PKG活性降低[7]，rhBNP可作用于心肌細胞上的利鈉肽受體，與鳥苷酸環(huán)化酶相偶聯(lián)，提高環(huán)磷酸鳥苷水平，激活PKG，增加PKG活性介導的磷酸化可對Titin N2B片段的翻譯后修飾產(chǎn)生影響，從而降低心肌被動張力[10]。

本研究結果顯示：(1)B組治療后5 d及治療后1個月血漿中的Titin水平明顯高于A組，提示rhBNP的應用可在短期內影響心肌的收縮功能。(2)B組患者治療后5 d及治療后1個月LAD較治療前明顯改善。左心房增大是左心室舒張功能異常的形態(tài)生理學反應，可作為首次心房顫動、心力衰竭、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、冠狀動脈重建、心源性死亡等事件的預測因子[11]。左心房體積每減少1 ml，主要終點事件發(fā)生風險可降低3%[12]。(3)B組患者治療后1個月LVEDd較治療前明顯改善，提示患者心功能改善。左心房增大影響左心室舒張功能，LVEDd是衡量心功能的重要指標，用于評估患者的心室重塑和預后。(4)B組治療后1個月E/e′比值較A組明顯下降，提示rhBNP可改善HFpEF患者短期內的舒張功能，與改善左心房、左心室重構有關。

綜上所述，rhBNP可調節(jié)HFpEF患者短期內的血漿Titin水平，從而改善患者臨床癥狀及心功能。Titin蛋白在心臟舒張功能不全的發(fā)生及進展中發(fā)揮著重要作用，為HFpEF的診斷和治療提供了新的思路。