李洲成，彭菲，向元楚，黃艷春，劉玉平，費(fèi)明珠，姚輝

(邵陽(yáng)學(xué)院 附屬第二醫(yī)院，湖南省甲狀腺疾病防治臨床醫(yī)療 技術(shù)示范基地，湖南 邵陽(yáng)，422000)

近年來，甲狀腺疾病的發(fā)病率呈急劇上升及年輕化趨勢(shì)。妊娠期甲狀腺功能異常不僅會(huì)增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)影響胎兒神經(jīng)智力發(fā)育，增加產(chǎn)婦遠(yuǎn)期發(fā)生甲狀腺疾病、糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[1]，目前已成為國(guó)內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism,SCH)的患病率為3%～5%，處于生育年齡的女性中，有10%～20%為TPOAb陽(yáng)性。亞臨床甲狀腺功能減退是妊娠期甲狀腺功能異常中最常見的疾病，指孕婦促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平高于妊娠期參考值的上限，而血清游離甲狀腺素(FT4)在參考范圍內(nèi)[3]。多項(xiàng)研究指出，TPOAb抗體陽(yáng)性會(huì)增加妊娠合并癥的風(fēng)險(xiǎn)，如自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤植入、產(chǎn)后甲狀腺炎、產(chǎn)后抑郁等[4-5]。研究表明，SCH與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，但目前對(duì)妊娠期合并SCH的診斷、治療，尤其是TPOAb陰性者還未達(dá)成共識(shí)[6]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)甲亢指南建議妊娠期SCH合并TPOAb陽(yáng)性者予左甲狀腺素(L-T4)治療，合并TPOAb陰性者既不推薦也不反對(duì)采取該治療[7]。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)和歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)推薦對(duì)所有妊娠期SCH孕婦予以L-T4治療[4-5]。2019年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》指出對(duì)于妊娠合并TPOAb陽(yáng)性的患者需加強(qiáng)甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)，只有出現(xiàn)甲狀腺功能異常才給予治療[8]。本研究通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來探討妊娠期SCH予以左甲狀腺素鈉片干預(yù)治療及TPOAb狀態(tài)對(duì)妊娠結(jié)局的影響，旨在為臨床中妊娠合并SCH患者的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年10月到2021年6月在邵陽(yáng)學(xué)院附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科門診建檔并定期產(chǎn)檢的孕婦，B超檢查證實(shí)為單活胎，研究對(duì)象滿足以下條件：1)無甲狀腺疾病及自身免疫性疾?。?)無甲狀腺疾病的家族史；3)孕期頭頸部未接受過X射線和大劑量放射治療；4)排除滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、妊娠劇吐；5)所有患者知情后同意接受甲狀腺功能檢測(cè)。經(jīng)篩選后入選4 203例孕婦。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢測(cè)方法

標(biāo)本處理：清晨空腹抽取靜脈血3.0 mL，分離血清，當(dāng)天或保存測(cè)定。

試劑儀器：1)德國(guó)羅氏診斷有限公司e610全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀及相應(yīng)試劑盒；2)按說明書操作，結(jié)果由實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)自動(dòng)打印。

1.3 結(jié)果判斷

參照ATA甲亢指南標(biāo)準(zhǔn)，TSH正常范圍為：孕早期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。本研究中TPOAb≥60 IU/mL為陽(yáng)性[9]。

1.4 研究方法

對(duì)符合條件的孕婦進(jìn)行常規(guī)甲狀腺功能的檢測(cè)。根據(jù)相應(yīng)的診斷將篩查出的220例SCH患者隨機(jī)分為治療組和未治療組，并隨機(jī)選擇1 100例甲狀腺功能水平正常的孕婦作為對(duì)照組。

記錄孕婦妊娠期相關(guān)資料，妊娠期并發(fā)癥及診治情況，新生兒出生后即進(jìn)行Apgar評(píng)分，1 h內(nèi)用電子秤測(cè)量出生體重。對(duì)各組不良妊娠患病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究時(shí)間為妊娠5～28周入組至分娩。

妊娠期高血壓、糖尿病等妊娠相關(guān)性疾病，早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒等納入不良妊娠。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

220例SCH及1 100例甲狀腺功能正常孕婦的治療情況，見表 1。

表1 220例亞臨床甲減及1 100例甲狀腺功能正常孕婦的治療情況Table 1 Treatment of 220 cases of subclinical hypothyroidism and 1 100 cases of normal thyroid function pregnant women[例(%)]

2.2 不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況

妊娠期SCH患者中有56例出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，患病率為25.45%，其中經(jīng)干預(yù)治療的117例中有22例(18.80%)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，未經(jīng)治療的103例中有34例(33.01%)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。合并TPOAb陽(yáng)性患者中，62例患者經(jīng)治療后，其中11例(17.74%)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局；28例患者未經(jīng)治療，其中13例(46.43%)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。合并TPOAb陰性患者中，55例患者經(jīng)治療后，其中11例(20.00%)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局；75例患者未經(jīng)治療，其中21例(28.00%)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。1 100例甲狀腺功能正常孕婦中，209例(19.00%)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，見表 2。

表2 各組不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況Table 2 Incidence of adverse pregnancy outcomes in each group

2.3 妊娠期SCH治療與否的預(yù)后對(duì)比

妊娠期SCH未經(jīng)治療的孕婦不良妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)治療后不良妊娠患病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SCH合并TPOAb陽(yáng)性患者未經(jīng)治療的不良妊娠率遠(yuǎn)高于治療組及對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組與對(duì)照組不良妊娠患病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。合并TPOAb陰性者無論是否給予干預(yù)治療，其不良妊娠患病率與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組與未治療組的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3和4。

表3 妊娠期SCH治療組、未治療組與對(duì)照組不良妊娠結(jié)局的比較

表4 妊娠期SCH不同TPOAb狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)治療效果與對(duì)照組的對(duì)比

3 討論

甲狀腺疾病是我國(guó)育齡女性的常見疾病，在孕婦中僅次于妊娠期糖尿病，為第二大內(nèi)分泌疾病，SCH是其中最常見的類型[10]。SCH因其臨床癥狀輕微，依靠實(shí)驗(yàn)室診斷而容易被忽略。大量研究表明，SCH會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為母親血糖異常風(fēng)險(xiǎn)增加，且易出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)，同時(shí)胎兒的神經(jīng)發(fā)育遲緩、視力發(fā)育不良和胎兒窘迫風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。但也有部分學(xué)者認(rèn)為，SCH與妊娠不良結(jié)局之間無必然聯(lián)系。NEGRO等[11-12]認(rèn)為妊娠期SCH不良妊娠結(jié)局的發(fā)生受TSH水平及TPOAb狀態(tài)的影響。因SCH患者存在TPOAb陽(yáng)性及陰性兩種狀態(tài)，故不能排除臨床結(jié)果的不一致性是否由抗體狀態(tài)影響[13]。

本研究4 203例孕婦中檢出220例(5.23%)存在SCH，與中華內(nèi)分泌學(xué)會(huì)所述的5.32%相符[14]。

本研究將合并SCH的孕婦進(jìn)行隨機(jī)分組，分為治療組和未治療組，并隨機(jī)選取1100例甲狀腺功能水平正常的孕婦作為對(duì)照組。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，SCH未治療組出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比治療組及對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)干預(yù)治療后不良妊娠患病率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，應(yīng)對(duì)SCH孕婦進(jìn)行常規(guī)藥物治療，但尚不能排除造成此種差異的原因是否為不同TPOAb狀態(tài)的影響。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于TPOAb狀態(tài)是否對(duì)妊娠不良結(jié)局具有影響的爭(zhēng)議較大，不同指南根據(jù)TPOAb狀態(tài)對(duì)妊娠期SCH患者的治療推薦標(biāo)準(zhǔn)也存在爭(zhēng)議[13]。ATA指南規(guī)定，L-T4片劑治療妊娠期SCH合并TPOAb陽(yáng)性的孕婦，用以維持血清甲狀腺素水平在正常范圍，而對(duì)于TPOAb陰性患者不推薦也不反對(duì)應(yīng)用L-T4片劑治療[7]。而美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)和歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)則推薦對(duì)所有妊娠期SCH患者予以L-T4片劑治療。《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》提出對(duì)妊娠合并TPOAb陽(yáng)性的患者需定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，只有出現(xiàn)甲狀腺功能異常才進(jìn)行干預(yù)治療[15]。近期有學(xué)者針對(duì)ATA甲亢指南關(guān)于TPOAb陰性患者是否需要治療提出了不同的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為，無論TPOAb為陽(yáng)性或陰性，均需在孕早期對(duì)SCH患者采用L-T4片劑進(jìn)行治療[16-17]。因此，本研究將SCH組進(jìn)一步細(xì)分為TPOAb陽(yáng)性組和陰性組，兩組再按治療與否進(jìn)一步分為陽(yáng)性治療組、陽(yáng)性未治療組、陰性治療組及陰性未治療組，兩兩比較后，發(fā)現(xiàn)SCH合并TPOAb陽(yáng)性孕婦未經(jīng)治療者不良妊娠率遠(yuǎn)比治療組和對(duì)照組的高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組與對(duì)照組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究相符[18-19]。所以，對(duì)于妊娠期SCH合并TPOAb陽(yáng)性的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行藥物干預(yù)以減少不良妊娠結(jié)局。

對(duì)于妊娠期SCH合并TPOAb陰性的孕婦，無論是否進(jìn)行干預(yù)治療，其不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率均與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組與未治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。部分學(xué)者認(rèn)為，現(xiàn)階段妊娠期SCH的參考范圍尚不明確，王穎超等[11]根據(jù)TSH參考范圍不同，將妊娠期SCH按TSH<4.0 mIU/L，4.0 mIU/L

綜上，妊娠期SCH合并TPOAb陽(yáng)性的孕婦應(yīng)盡早進(jìn)行干預(yù)治療，而對(duì)于TPOAb陰性的孕婦，本研究暫未發(fā)現(xiàn)干預(yù)治療能有效改善不良妊娠預(yù)后。因此，本研究支持ATA指南關(guān)于此類患者不推薦也不反對(duì)應(yīng)用L-T4片劑進(jìn)行治療的建議。但本研究樣本量小，未對(duì)各種不良妊娠結(jié)局進(jìn)行單獨(dú)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，需要采用更大樣本量進(jìn)行研究。本研究未根據(jù)TSH不同參考范圍對(duì)SCH患者進(jìn)行分組分析，未深入比較不同參考范圍中SCH患者治療結(jié)局的效果，還需要進(jìn)一步研究。