林慧 溫曉芬 張廣林

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科三區(qū)（乳腺腫瘤內(nèi)科）（廣東汕頭 515041）

乳腺癌是威脅女性的第一大癌癥，也是全世界婦女癌癥相關(guān)死亡的首要病因［1］。中國乳腺癌的發(fā)病率和病死率自2000年持續(xù)升高，防控形勢嚴峻［2］。中國乳腺癌的中位發(fā)病年齡較?。ù蠹s為48～50歲）［3］，而導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，特別是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，則與年齡相關(guān)。＜40歲者，24%在5年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移，≥40歲者，只有9%在5年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。年輕乳腺癌內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高［4］。乳腺癌發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者，預(yù)后較軟組織和骨轉(zhuǎn)移更差，生存率最低［5-7］。有些研究認為與分期較晚相關(guān)，有些研究認為與分子分型相關(guān)［6，8-11］，仍未有定論。年輕乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的模式如何，發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移有無高危因素，目前尚無研究報通。為了探討與年輕乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，特別是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素，本研究對我院收治的≤40歲的乳腺癌患者的臨床病理資料進行回顧性分析，以期找到與年輕乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，特別是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，對今后的治療決策起提示作用。

1 資料與方法

1.1 病例來源 收集2009年5月至2014年5月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院收治的年齡≤40歲，病理確診為乳腺浸潤性癌，可手術(shù)且具有完整病歷數(shù)據(jù)且隨訪時間≥6個月的患者，共350例女性患者。收集患者資料通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查（審批號：2021088）。

1.2 臨床資料 年齡、手術(shù)類型、病理分類、分級、T分期、N分期、ER、PR、HER-2［11］、分子分型、輔助治療等臨床數(shù)據(jù)的分布和差異詳見表1。分期依據(jù)統(tǒng)一采用AJCC 7.0版。

1.3 隨訪情況 所有病例均由醫(yī)院隨訪室進行嚴密隨訪，隨訪時間為6～107個月（包括在外院手術(shù)后復(fù)發(fā)的病例），中位隨訪時間為38.5個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析。采用Kaplan-Meier法描繪各個臨床病理資料相應(yīng)的無疾病生存（DFS）曲線及列出生存量表，篩選出與無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移時間相關(guān)的因素；采用Cox回歸分析最后判斷與無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移生存相關(guān)的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 在隨訪期內(nèi)，350例中出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移93例，其中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移52例，52例內(nèi)臟轉(zhuǎn)移中，單一內(nèi)臟器官受累的有35例。見表2。

表2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況Tab.2 Summary of recurrent/metastasis

2.2 無疾病生存的相關(guān)分析 采用Kaplan-Meier法描繪各個臨床病理資料相應(yīng)的DFS曲線及列出生存量表，篩選出與DFS相關(guān)的因素，在本研究中，與DFS相關(guān)的臨床病理資料（Kaplan-Meier法分析得出的P＜0.05）包括：N分期、術(shù)前需新輔助化療、ER、PR、HER-2［11］、分子分型。見表3。

表3 DFS單因素Kaplan-Meier分析結(jié)果Tab.3 Single factor Kaplan-Meier analysis for DFS

將上述資料納入多因素Cox回歸分析，得到與DFS相關(guān)的因素，即N分期、ER狀態(tài)及分子分型。見表4。

表4 DFS Cox分析結(jié)果Tab.4 Cox analysis of DFS

2.3 無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移生存的相關(guān)分析 采用Kaplan-Meier法描繪各個臨床病理資料相應(yīng)的無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移生存（VFS）曲線及列出生存量表，篩選出與VFS相關(guān)的因素，在本研究中，與VFS相關(guān)的臨床病理資料（Kaplan-Meier法分析得出P＜0.05）包括：年齡是否小于35歲、T分期、N分期、術(shù)前需新輔助化療、病理分類、ER、PR、HER-2、分子分型。見表5。

表5 VFS單因素Kaplan-Meier分析結(jié)果Tab.5 Single factor Kaplan-Meier analysis for VFS

將上述資料納入多因素Cox回歸分析，得到與VFS相關(guān)的因素，即年齡＜35歲與否、N分期、ER狀態(tài)及是否需要行新輔助化療。見表6。

表6 VFS cox分析結(jié)果Tab.6 Cox analysis of VFS

2.4 總生存的相關(guān)分析 采用Kaplan-Meier法描繪各個臨床病理資料相應(yīng)的OS曲線及列出生存量表，篩選出與OS相關(guān)的因素，在本研究中，與OS相關(guān)的臨床病理資料（Kaplan-Meier法分析得出的P＜0.05）包括：T分期、N分期、手術(shù)方式、術(shù)前需新輔助化療、ER、PR、分子分型。見表7。

表7 OS單因素Kaplan-Meier分析結(jié)果Tab.7 Single factor Kaplan-Meier analysis for OS

將上述資料納入多因素Cox回歸分析，得到與OS相關(guān)的因素，即N分期、是否需行新輔助化療及ER狀態(tài)。見表8。

表8 OS cox分析結(jié)果Tab.8 Cox analysis of OS

3 討論

乳腺癌是威脅女性的第一大癌癥［12］，防控形勢嚴峻［2］。因為生活方式或環(huán)境因素等影響，中國乳腺癌的發(fā)病年齡越來越低齡化［13］。而年輕乳腺癌患者的預(yù)后往往較年長者更差，且更容易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（5年的轉(zhuǎn)移率為24%vs.9%，首發(fā)為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的幾率為54%vs.43%）［4］。2000 年 PEROU首先提出乳腺癌的分子分型［14］，將乳腺癌的異質(zhì)性特點引入臨床預(yù)后判斷及治療決策。年輕乳腺癌患者的預(yù)后與分子分型相關(guān)［8］，而年輕乳腺癌患者的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是否僅與分子分型相關(guān)，或是有其他相關(guān)高危因素？年輕乳腺癌患者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)風(fēng)險罕見報道。本研究通過回顧性地分析年齡≤40歲，病理確診為乳腺浸潤性癌，可手術(shù)且具有完整病歷數(shù)據(jù)且隨訪時間≥6個月的患者，通過統(tǒng)計學(xué)分析，得出與無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移時間、無疾病生存時間及總生存時間相關(guān)的臨床病理資料，找出與年輕乳腺癌患者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌患者的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，與ER狀態(tài)、N分期及年齡密切相關(guān)，即ER陰性、N分期較晚、年齡＜35歲的患者更容易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

與既往研究揭示臨床資料與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性分析不同，本研究采用的是無疾病生存時間、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移生存時間及總生存時間來分析，而不是通過復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與否、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與否、生存與否來分析，采用生存時間分析，比單純計數(shù)資料更能反映患者病情、病程與臨床相關(guān)資料的關(guān)系，由此得出的結(jié)論更能對同類患者的預(yù)后有預(yù)測作用。

在本研究中提示，分子分型的相關(guān)免疫指標(biāo)中，ER狀態(tài)與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的相關(guān)性更大。既往也有研究發(fā)現(xiàn)，相對于PR狀態(tài)，ER狀態(tài)與乳腺癌轉(zhuǎn)移部位相關(guān)性更大［15-17］。在本研究中，ER狀態(tài)與DFS、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移生存（VFS）及OS均相關(guān)，提示雌激素受體與乳腺癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)，ER陽性者無論總生存還是無疾病生存時間、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移時間，均較ER陰性患者顯著延長。

N分期與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的相關(guān)性較T分期更大。在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移生存時間與N分期相關(guān)，而與T分期無明顯相關(guān)［18］。提示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的狀態(tài)可能比原發(fā)腫瘤的大小更與腫瘤的侵襲特性相關(guān)，從而與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的相關(guān)性更大。2017年一項回顧性研究提示乳腺癌患者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與組織分級和分子分型相關(guān)，而與年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)及腫瘤大小無關(guān)［9］，是分析方法的差異還是人群的差異導(dǎo)致不同的結(jié)論，還有待進一步探討。

年齡更小無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移生存的時間越短，提示年齡越小手術(shù)后發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的時間更短，短期內(nèi)發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的可能性更大。年輕乳腺癌中年齡更小基因突變的可能性更大，三陰性乳腺癌的比例也更大［19-20］。在年齡更小的乳腺癌患者中，化療強度可能需要更大。而且年輕乳腺癌患者中存在BRCA突變的比例更大，對于有胚系突變的乳腺癌，根據(jù)最新公布的OlympiA研究結(jié)果，對于早期高危的患者，加用奧拉帕利輔助強化1年可提高3年的iDFS（85.9%vs.77.1%，P＜0.001）。年輕乳腺癌除了BRCA突變，還有無其他可以尋找的靶點？期待今后更多的研究。

綜上所述，本研究探討了年輕乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡的相關(guān)因素，并通過分析，得出了年輕乳腺癌患者的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與ER狀態(tài)、N分期及年齡密切相關(guān)。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，靶向治療藥物及免疫治療藥物的應(yīng)用，年輕乳腺癌的預(yù)后將得到進一步提高。