陳嘉劼, 朱正秋, 單海霞, 孔飛飛

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)腫瘤內(nèi)科， 江蘇 徐州 221000 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科， 江蘇 徐州 221000)

NSCLC是致死率極高的惡性腫瘤之一，因其易發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者往往預(yù)后差[1]。靶向藥物的發(fā)展對(duì)NSCLC的治療有所改善，但只有小部分患者有驅(qū)動(dòng)基因突變，而且大多數(shù)癌癥患者對(duì)靶向治療產(chǎn)生耐藥性[2]。近年來，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫療法成為了很有前途的治療選擇[3]。一項(xiàng)Ⅲ期KEYNOTE-010研究[4]已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于PD-L1 TPS≥1的含鉑化療進(jìn)展后EGFR/ALK突變陰性或未知的晚期NSCLC，帕博利珠單抗用于二線治療取得了相較于傳統(tǒng)多西他賽治療更佳的近期及遠(yuǎn)期療效，且安全性更佳。但該研究中研究對(duì)象多為白種人，對(duì)于亞洲人群療效尚不清楚，且由于NMPA尚未批準(zhǔn)該適應(yīng)癥，目前國內(nèi)有關(guān)帕博利珠單抗二線用于晚期NSCLC患者的研究較少。因此，本研究將探討帕博利珠單抗二線治療PD-L1 TPS≥1的含鉑化療進(jìn)展后驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料:收集從2018年1月到2021年4月我院收治的7838例晚期NSCLC患者的病歷資料，排除既往行靶向、免疫及多西他賽治療患者3415例，排除驅(qū)動(dòng)基因突變患者1412例，排除行免疫治療之前未行PD-L1 TPS檢測(cè)或結(jié)果陰性者1152例，排除未二線治療2周期或治療后3個(gè)月內(nèi)死亡者681例，排除腦轉(zhuǎn)移患者654例，排除合并其他腫瘤或重大系統(tǒng)疾病者312例，排除發(fā)生重度不良反應(yīng)停藥者及失訪者108例，最終納入104例患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為NSCLC；②驅(qū)動(dòng)基因陰性；③臨床分期：ⅢB或Ⅳ期；④一線治療使用含鉑化療至少2周期后進(jìn)展；⑤ECOG PS(美國東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)評(píng)分)0～2分；⑥患者接受至少2周期二線治療，且治療后生存期大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究藥物過敏或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)停止用藥者；②嚴(yán)重肝、腎功能不全者；③合并其他腫瘤或重大系統(tǒng)疾病者；④腦轉(zhuǎn)移者；⑤患者既往行靶向、免疫及多西他賽治療；⑥治療前未測(cè)PD-L1 TPS或結(jié)果陰性者；⑦使用激素者；⑧二線治療不足2周期者或治療后不足3個(gè)月死亡；⑨失去隨訪者。該104例患者按著治療方案不同分為研究組(n=51)和對(duì)照組(n=53)，兩組患者的年齡、性別、吸煙史、組織類型、臨床分期、PD-L1 TPS結(jié)果、既往放療史、轉(zhuǎn)移部位、多發(fā)轉(zhuǎn)移的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 患者的基本資料n(%)

1.2治療方法:研究組：帕博利珠單抗注射液(MSD Ireland,100mg/4mL，批準(zhǔn)文號(hào)S20180019)，劑量2mg/kg靜脈輸注30min以上，每三周給藥一次；對(duì)照組：多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，0.5mL:20mg或1.5mL:60mg或2.0mL:80mg，國藥準(zhǔn)字H20020543)，劑量75mg/m2靜脈輸注1h，每三周給藥一次。直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，出現(xiàn)不良反應(yīng)者均予以對(duì)癥處理。

1.3觀察指標(biāo):①近期療效：選用RECIST1.1(實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))于治療4周期后對(duì)患者的病情進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)，并于4～6周后確認(rèn)。計(jì)算患者的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為病情穩(wěn)定，PD為病情進(jìn)展，ORR=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②遠(yuǎn)期療效：PFS：患者使用藥物使用至病情進(jìn)展/死亡的時(shí)間。至隨訪結(jié)束時(shí)，尚未進(jìn)展的患者PFS統(tǒng)計(jì)至其最后隨訪日期為止。③不良事件按照美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(4.0版)進(jìn)行分級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效的比較:研究組與對(duì)照組的ORR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；研究組的DCR比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ORR DCR的比較

2.2兩組遠(yuǎn)期療效的比較:研究組與對(duì)照組分別有6和4例患者在隨訪結(jié)束時(shí)仍未進(jìn)展，其余病人均在隨訪結(jié)束時(shí)已進(jìn)展。研究組的中位PFS為5.2(月)95%CI(3.176,7.224)，對(duì)照組的中位PFS為4.1(月)95%CI(2.820,5.380)，研究組與對(duì)照組的PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.560,P=0.059)；兩組的Kaplan-Meier曲線見圖1。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier曲線

2.3對(duì)兩組遠(yuǎn)期療效的PD-L1 TPS亞組分析

2.3.1對(duì)研究組的PD-L1 TPS亞組分析:為研究PD-L1 TPS評(píng)分是否影響帕博利珠單抗的療效，將研究組按PD-L1 TPS分成TPS≥50%和TPS 1～49%兩個(gè)亞組，各有3例患者在隨訪結(jié)束時(shí)仍未進(jìn)展。研究組TPS≥50%亞組的中位PFS為6.0(月)95%CI(1.289,10.711)，TPS 1～49%亞組的中位PFS為4.7(月)95%CI(3.173,6.227)，研究組TPS≥50%亞組的PFS比TPS 1～49%亞組的長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.223,P=0.040)；兩亞組的Kaplan-Meier曲線見圖2。

2.3.2對(duì)兩組的PD-L1 TPS≥50%亞組分析:為研究PD-L1高表達(dá)患者使用哪種藥物療效更佳，將研究組和對(duì)照組分別按TPS≥50%分為兩組，兩組分別有3例和2例患者在隨訪結(jié)束時(shí)仍未進(jìn)展。研究組TPS≥50%亞組的中位PFS為6.0(月)95%CI(1.289,10.711)，對(duì)照組TPS≥50%亞組的中位PFS為4.2(月)95%CI(1.267,7.133)，研究組TPS≥50%亞組的中位PFS比對(duì)照組的長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.207,P=0.023)；兩亞組的Kaplan-Meier曲線見圖3。

圖2 研究組PD-L1 TPS亞組的Kaplan-Meier曲線

圖3 兩組DP-L1 TPS≥50%亞組的Kaplan-Meier曲線

2.4兩組不良事件率比較:本次研究不良反應(yīng)事件予對(duì)癥治療后均可緩解。帕博利珠單抗組與多西他賽組相比，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse event，TRAE)發(fā)生率無明顯差異(23.5%vs.20.8%)。帕博利珠單抗組免疫性肺炎發(fā)生率比多西他賽組更高(11.8%vs.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.630，P=0.031)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)的比較n(%)

3 討 論

對(duì)于有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，晚期NSCLC的患者一線使用靶向藥物取得了不錯(cuò)的療效，但僅有小部分患者驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)陽性，且大多數(shù)患者在使用一代EGFR-TKI藥物1年左右即出現(xiàn)耐藥[5,6]。但是近年來，隨著對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑的研究不斷增多，PD-1/PD-L1抑制劑成為了治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者的新選擇[7,8]。PD-1抑制劑是一種在激活的B細(xì)胞和T細(xì)胞上表達(dá)，通常下調(diào)過度的免疫反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑[9,10]。PD-1與其配體(PD-L1和PD-L2)在腫瘤細(xì)胞上的結(jié)合通過負(fù)反饋回路抑制T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫反應(yīng)的逃避[11]。帕博利珠單抗是一種高度選擇性的、人源化的、抗PD-1的IgG4單克隆抗體。目前FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為PD-L1表達(dá)水平≥1且EGFR/ALK基因突變陰性或未知的晚期NSCLC的二線治療。本次研究回顧性分析了帕博利珠單抗二線治療PD-L1 TPS≥1的含鉑化療進(jìn)展后驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及不良反應(yīng)，希望對(duì)以后的帕博利珠單抗治療提供反饋及幫助。

本研究結(jié)果示，研究組TPS≥50%亞組的中位PFS(6.0月)比TPS 1～49%亞組的中位PFS(4.7月)長(P<0.05)，這表明了PD-L1 TPS評(píng)分越高，患者越可能受益。雖然對(duì)于本次研究所有PD-L1 TPS≥1的人群，未能證實(shí)帕博利珠單抗相較于多西他賽取得了PFS的獲益，但在對(duì)TPS≥50%的亞組分析中，研究組的中位PFS(6.0月)比對(duì)照組的中位PFS(4.2月)長(P<0.05)，這顯示了對(duì)于TPS≥50%的患者，帕博利珠單抗表現(xiàn)出了更佳的療效。其中在TPS≥50%的患者中，帕博利珠單抗組的OS獲益更明顯，與多西他賽組相比，中位OS分別為14.9(月)和8.2(月)。在兩組不良反應(yīng)的研究中，帕博利珠單抗組中免疫相關(guān)的不良事件(irAE)發(fā)生率為19.6%，而多西他賽組則無irAE發(fā)生。值得注意的是，在所有發(fā)生的irAE中，帕博利珠單抗組與多西他賽組免疫性肺炎發(fā)生率為11.8%vs.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)，這可能與增強(qiáng)的PD-1/PD-L1抑制劑療效相關(guān)[12,13]。這表明需重視帕博利珠單抗存在的irAE風(fēng)險(xiǎn)，在使用帕博利珠單抗治療過程中，需定期復(fù)查相關(guān)檢查及早預(yù)防和治療隨之出現(xiàn)的免疫治療不良反應(yīng)。

綜上所述，帕博利珠單抗對(duì)于PD-L1 TPS≥1的含鉑化療進(jìn)展后驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者可能具有更好的近期及遠(yuǎn)期療效，且對(duì)于PD-L1 TPS≥50%的患者，使用帕博利珠單抗可能更加受益，但在安全性方面，同時(shí)需注意可能出現(xiàn)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。