施榴紅

甲亢是妊娠期婦女最為常見的并發(fā)癥之一，屬于一種高危妊娠，妊娠前確診為甲亢和妊娠期發(fā)生甲亢均包含在內(nèi)[1]。妊娠合并甲亢發(fā)病率在國內(nèi)孕婦中可達(dá)2%，對產(chǎn)婦身心健康和胎兒生長發(fā)育均會(huì)造成嚴(yán)重影響[2]。目前，臨床上妊娠合并甲亢主要采用藥物治療，常用的兩種藥物為甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶，均具備顯著治療效果，能有效減少妊娠期并發(fā)癥，避免胎兒受到損害，治療范圍廣泛，但相關(guān)研究顯示，這兩種藥物均存在一定不良反應(yīng)[3]。為此，本研究將本院收治的69例妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行分組，對比丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑治療甲亢的臨床效果，探討這兩種藥物對妊娠結(jié)局及胎兒的不同影響，深入分析各自的臨床優(yōu)勢，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月-2020年6月本院收治的妊娠合并甲亢患者69例，所有患者根據(jù)臨床癥狀、體征、相關(guān)檢查確診，符合文獻(xiàn)[4]《治療Graves甲亢專家共識(shí)（2010年）》中關(guān)于甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有甲狀腺腫大，高代謝，突眼等甲狀腺功能亢進(jìn)體征；血清總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平均升高，促甲狀腺激素（TSH）水平降低；單胎頭位；用藥前肝功能正常；患者對本組所涉及的藥物均能耐受；具備良好治療配合度。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肺、肝、腎等全身器官嚴(yán)重功能障礙；嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾?。粣盒阅[瘤；其他慢性病病史；溝通功能障礙；嚴(yán)重心腦血管疾??；嚴(yán)重神經(jīng)、精神障礙；多次流產(chǎn)；肝臟損傷史。根據(jù)不同用藥分為甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組，甲巰咪唑組34例，年齡最小20歲，最大35歲，平均（25.73±2.14）歲；甲亢病程最短15個(gè)月，最長46個(gè)月，平均（29.64±2.37）個(gè)月；孕周最短5周，最長18周，平均（9.08±0.86）周；初產(chǎn)婦20例，經(jīng)產(chǎn)婦14例。丙硫氧嘧啶組35例，年齡最小22歲，最大33歲，平均（27.81±2.35）歲；甲亢病程最短12個(gè)月，最長44個(gè)月，平均（30.16±2.62）個(gè)月；孕周最短7周，最長20周，平均（11.13±1.04）周；初產(chǎn)婦23例，經(jīng)產(chǎn)婦12例。兩組患者年齡、病程、孕周、產(chǎn)次等基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；颊呒捌浼覍僦橥?，主動(dòng)簽署協(xié)議，本院倫理委員會(huì)已審批通過。

1.2 方法

兩組患者入組前4周禁止服用含碘藥物和食物，甲巰咪唑組給予甲巰咪唑片（德國默克公司，注冊證號(hào)H20120405，規(guī)格：5 mg×50片）口服治療，首發(fā)劑量1次/d，30 mg/次，對患者甲狀腺功能進(jìn)行定期檢查，等到患者病情改善后逐漸調(diào)整劑量為1次/d，5～10 mg/次，一直服用至孕晚期停藥。丙硫氧嘧啶組給予丙硫氧嘧啶（德國赫爾布蘭德制藥廠，注冊證號(hào)H20150035，規(guī)格：50 mg×100片）口服治療，首發(fā)劑量1次/d，300 mg/次，連續(xù)服用3 d后對患者甲狀腺功能進(jìn)行檢測，如果顯示激素水平控制在穩(wěn)定狀態(tài)，等到患者病情緩解后逐漸調(diào)整劑量為1次/d，50～100 mg/次，一直服用至孕晚期停藥。兩組患者在治療期間要對血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等全身指標(biāo)進(jìn)行密切監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)不適癥狀應(yīng)立刻停藥，上報(bào)臨床醫(yī)師并給予相應(yīng)措施。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）對比兩組患者治療前后的甲狀腺功能：主要指標(biāo)包括FT4、FT3及TSH，分別表示游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、促甲狀腺激素。（2）對比兩組患者治療前后的臨床癥狀評分：根據(jù)文獻(xiàn)[5]《新藥中藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評分，包括出汗、心悸、體重減少、便次增多4個(gè)項(xiàng)目，0分代表無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀。（3）對比兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率和新生兒不良結(jié)局發(fā)生率。不良妊娠結(jié)局包括甲狀腺危象、妊娠高血壓、心力衰竭、早產(chǎn)、流產(chǎn)等；新生兒不良結(jié)局包括新生兒窒息、新生兒甲減、新生兒甲亢、低體質(zhì)量、新生兒死亡/死胎等。（4）對比兩組患者肝功能損傷發(fā)生率和肝功能損傷發(fā)生時(shí)間：肝功能損傷以患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)異常升高為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后甲狀腺功能對比

兩組患者治療前FT3、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），丙硫氧嘧啶組患者治療后FT3、FT4水平和甲巰咪唑組比較明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后TSH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療前后甲狀腺功能對比 （±s）

表1 兩組患者治療前后甲狀腺功能對比 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

?

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀評分對比

兩組患者治療前各項(xiàng)臨床癥狀評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），丙硫氧嘧啶組患者治療后各項(xiàng)臨床癥狀評分和甲巰咪唑組比較明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評分對比 [分，（±s）]

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評分對比 [分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

?

2.3 兩組患者及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率對比

和甲巰咪唑組比較，丙硫氧嘧啶組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯較高，新生兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率對比

表3（續(xù)）

2.4 兩組患者肝功能損傷發(fā)生率和肝功能損傷發(fā)生時(shí)間對比

丙硫氧嘧啶組患者肝功能損傷發(fā)生率和甲巰咪唑組比較明顯較高，肝功能損傷發(fā)生時(shí)間明顯較晚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者肝功能損傷發(fā)生率和肝功能損傷發(fā)生時(shí)間對比

3 討論

機(jī)體由于多種因素導(dǎo)致甲狀腺激素分泌過多，引起交感神經(jīng)興奮，出現(xiàn)甲狀腺毒癥而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，也稱甲亢[6-7]。胎兒神經(jīng)和智力想要保證發(fā)育正常，甲狀腺激素分泌必須穩(wěn)定在正常水平。發(fā)生妊娠合并甲亢具有多種影響因素，如妊娠嘔吐、葡萄胎、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等，如果不給予及時(shí)有效治療，對孕婦造成的影響包括妊娠高血壓、甲狀腺危象、流產(chǎn)、心力衰竭等，對胎兒造成的影響包括胎兒畸形、早產(chǎn)兒、低體重兒等多種不良母嬰結(jié)局[8-9]。目前臨床上有多種藥物可以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，但由于妊娠合并甲亢的特殊性，選擇的藥物既要改善甲狀腺功能，還要適用于孕婦和胎兒，不能影響胎兒生長發(fā)育[10]。

甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶常用于治療甲亢，這兩種藥物均可抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而使絡(luò)氨酸碘化和偶聯(lián)受到抑制，減少甲狀腺激素合成，但這兩種藥物的臨床效果究竟哪個(gè)更勝一籌，仍未達(dá)到臨床共識(shí)[11-12]。丙硫氧嘧啶半衰期在40 min左右，甲巰咪唑可達(dá)到24 h，因此丙硫氧嘧啶起效時(shí)間明顯快于甲巰咪唑[13]。本研究結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組患者治療后FT3、FT4、各項(xiàng)臨床癥狀評分和甲巰咪唑組比較明顯較低，顯示這兩種藥物對甲亢均可呈現(xiàn)良好治療效果，甲狀腺功能得到明顯改善，但丙硫氧嘧啶效果更佳。本研究分析，可能是丙硫氧嘧啶半衰期明顯短于甲巰咪唑的緣故。本組研究結(jié)果顯示，和甲巰咪唑組比較，丙硫氧嘧啶組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯較高，新生兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯較低，與國內(nèi)大部分研究結(jié)果基本相同[14]。國外醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丙硫氧嘧啶對患者肝臟具有損傷作用，不良反應(yīng)主要針對孕婦，但胎盤屏障透過率低，對胎兒影響輕微；而甲巰咪唑可通過胎盤屏障，導(dǎo)致胎兒體重過輕，影響胎兒生長發(fā)育[15]。為此，妊娠早期選用丙硫氧嘧啶對胎兒有利，妊娠中晚期選擇甲巰咪唑可降低孕婦肝功能損害。本研究結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組患者肝功能損傷發(fā)生率和甲巰咪唑組比較明顯較高，肝功能損傷發(fā)生時(shí)間明顯較長，也就是說雖然丙硫氧嘧啶組肝損傷發(fā)生率較高，但發(fā)生時(shí)間卻晚于甲巰咪唑組。本研究分析，可能因?yàn)楸蜓踵奏ぶ饕诟蝺?nèi)代謝，而甲巰咪唑主要通過泌尿系統(tǒng)排泄，因此建議患者在治療前應(yīng)先評估風(fēng)險(xiǎn)，并在藥物有效計(jì)量內(nèi)使用最低劑量。

總之，丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑?qū)θ焉锖喜⒓卓壕哂酗@著治療效果，對于甲狀腺功能改善效果來說，丙硫氧嘧啶更具優(yōu)勢，但容易造成肝功能損傷；丙硫氧嘧啶對孕產(chǎn)婦不良影響較大，對胎兒不良影響較小，兩種藥物不良反應(yīng)均為輕微。為此應(yīng)根據(jù)患者不同病情合理擇藥，治療期間密切監(jiān)測生命體征，隨時(shí)應(yīng)對不良反應(yīng)。