皇甫少華，周春根，陸柏江，秦菊，周影，袁明俊，江濱

大腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球大腸癌的發(fā)病率為9.2%[1-2]。隨著治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，大腸癌的治療也取得了長足的發(fā)展，但腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)仍然是大腸癌患者死亡的主要原因，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要因素[3]。大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚未闡明，且缺乏針對性的藥物[4]；因此，早期診斷并且預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，對基于提高患者生存率的臨床干預(yù)決策的制定、預(yù)后評估及隨訪監(jiān)測，都尤為重要。本研究將探討大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)影響因素，明確風(fēng)險指標(biāo)，為臨床診療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月至2015年12月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院肛腸中心行大腸癌根治術(shù)的198例大腸癌患者的臨床資料。男124例，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者44例(35.48%)；女74例，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者44例(59.46%)；年齡22～87歲，中位年齡 63歲，四分位間距為14歲。TNM分期參照第8版UICC/AJCC結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)：T1期14例，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者4例(28.57%)；T2期32例，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者9例(28.125%)；T3期146例，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者69例(47.26%)；T4期6例，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者6例(100.00%)。N0期110例，N1期59例，N2 期29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次診斷為原發(fā)性大腸癌并接受根治性手術(shù)治療；②術(shù)后病理診斷明確為大腸癌；③術(shù)前未行新輔助治療；④無合并其他部位或器官的惡性腫瘤；⑤臨床資料完整，術(shù)前有完善的病史，有血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、凝血功能等實驗室檢查結(jié)果，術(shù)后有詳細(xì)的病理報告、隨訪信息等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行大腸癌根治手術(shù)者；②術(shù)前行新輔助治療者；③多部位/器官腫瘤患者；④術(shù)前患者存在感染或發(fā)熱(體溫>38 ℃)；⑤有血液系統(tǒng)疾病者；⑥有嚴(yán)重心臟、肝臟和腎臟功能障礙者。

1.2 手術(shù)方法 納入本研究的大腸癌患者參考全系膜切除術(shù)的手術(shù)原則，完整切除腫瘤和相關(guān)系膜，清掃血管和腸系膜根部淋巴結(jié)，所有手術(shù)均由經(jīng)驗豐富的高年資主任醫(yī)師完成。

1.3 資料收集 收集患者入院后術(shù)前首次外周血的血常規(guī)、肝功能、纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)以及腫瘤標(biāo)志物等資料，同時收集每例患者的年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、高血壓史、糖尿病史、腫瘤最長徑、腫瘤部位、分化程度以及病理分期資料。此外，以患者手術(shù)日期為起點，死亡或失訪為終點，對研究對象進(jìn)行電話或門診隨訪，以5年為統(tǒng)計時段，隨訪內(nèi)容包括患者一般情況和術(shù)后治療過程，詳細(xì)記錄死亡時間和原因。TNM分期參照第8版UICC/AJCC結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的單因素分析結(jié)果 患者的年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、腫瘤最長徑、腫瘤部位、病理組織學(xué)類型及分化程度、WBC、N、PLT、ALB及FIB與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性(均P>0.05)，性別、T分期、Hb、Hct、CEA 和 CA19-9 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(均P<0.05)，見表1。

表1 大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)果

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素分析結(jié)果 將單因素分析中P<0.05的計量資料利用ROC曲線分析其診斷價值并確定最佳截斷值(圖1)，結(jié)果顯示Hb、Hct的診斷價值較差，CEA和CA19-9有一定的診斷價值，其最佳截斷值分別是6.02 ng/ml、21.515 U/ml。根據(jù)最佳截斷值分為高低兩組，與性別、T分期等指標(biāo)一起采用Logistic 多因素回歸分析法進(jìn)行分析，結(jié)果表明女性、CEA>6.02 ng/ml、CA19-9>21.515 U/ml是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(表2)。

圖1 大腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的ROC曲線

表2 大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 Logistic 回歸多因素分析結(jié)果

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與大腸癌預(yù)后的關(guān)系 198例大腸癌患者均有完整的隨訪資料，隨訪時間均超過5年。Kaplan-Meier生存分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者生存率明顯低于淋巴結(jié)陰性的患者(χ2=45.925，P<0.001)，如圖2。

圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與大腸癌患者預(yù)后的關(guān)系

3 討論

近年來，大腸癌患者的年輕化趨勢明顯，外科手術(shù)依然是大腸癌治療的主要方法[5]。盡管腹腔鏡、機(jī)器人等輔助技術(shù)及全系膜切除等手術(shù)技巧的廣泛應(yīng)用提高了大腸癌的外科治療效果，但大腸癌患者的預(yù)后依然不夠理想，其主要原因是腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是重要因素之一[3,6-7]。所以，早期診斷并且預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，對于患者臨床干預(yù)決策的制定、預(yù)后的評估、術(shù)后隨訪監(jiān)測都有非凡的意義，對提高患者生存率有重要價值。

腫瘤細(xì)胞在新陳代謝時會產(chǎn)生一些表面抗原蛋白并釋放入血,表面抗原蛋白被稱為血清腫瘤標(biāo)志物,在臨床上可用于腫瘤的早期輔助診斷以及預(yù)后評估等[8]。CEA是一種有人類胚胎抗原特異性的酸性蛋白,在消化道惡性腫瘤中高表達(dá),是術(shù)前篩查和術(shù)后評估預(yù)后的重要指標(biāo)[9]。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，在胰腺癌、大腸癌等消化道惡性腫瘤中高表達(dá)，可反映腫瘤發(fā)展階段[10]。相關(guān)研究表明，CEA和CA19-9與大腸癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的復(fù)發(fā)以及預(yù)后密切相關(guān)[11]。蔡善榮等[12]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)術(shù)前CEA水平高于5 ng/ml時,患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險性是正常水平的1.665倍，可以作為評價術(shù)后大腸癌轉(zhuǎn)移的指標(biāo)之一。錢香等[13]的研究也表明術(shù)前CEA和CA19-9水平與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，其中CA19-9>15.47 U/ml是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立因素。本研究探討了CEA、CA19-9與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的CEA、CA19-9的表達(dá)水平更高；Logistic多因素分析顯示CEA>6.02 ng/ml、CA19-9>21.515 U/ml是大腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，與以上文獻(xiàn)中研究結(jié)果相近，提示可將CEA、CA19-9水平作為大腸癌發(fā)展過程的監(jiān)測指標(biāo)之一。

此外，本研究中發(fā)現(xiàn)女性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于男性患者，且Logistic多因素分析結(jié)果顯示女性是大腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。但目前多數(shù)研究認(rèn)為性別與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生無關(guān)[14]，考慮是由于本研究的樣本量過小導(dǎo)致的偏倚，需后續(xù)大樣本研究進(jìn)一步證實。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是大腸癌最常見的侵襲轉(zhuǎn)移方式，是影響預(yù)后的重要因素之一[15]。研究表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者術(shù)后5年生存率可達(dá)80%以上，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者僅約為55%[15-17]。本研究也通過生存分析證明了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的5年生存率明顯低于陰性患者。因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的大腸癌患者屬于高?；颊?，非常有必要強(qiáng)化術(shù)后隨訪，并輔以適當(dāng)?shù)妮o助治療，以改善預(yù)后，提高生存率。

當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性：①樣本數(shù)量偏??；②本研究為單中心回顧性研究，收集患者信息時可能存在一些偏倚；③部分?jǐn)?shù)據(jù)資料欠缺導(dǎo)致與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的淋巴細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6等炎性標(biāo)志物未納入研究；④脈管、神經(jīng)侵犯情況未納入研究等。

綜上，CEA>6.02 ng/ml、CA19-9>21.515 U/ml是大腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，可在一定程度上反映患者的預(yù)后情況。因此，在大腸癌的臨床診療中，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性且CEA、CA19-9偏高的患者應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后管理，指導(dǎo)輔助治療、密切隨訪、定期復(fù)查，以改善預(yù)后、提高生存率。