張曉雙，陳希琦，李 軒，王柯藝，白 楊，周永坤

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，僅次于胃癌和食管癌。好發(fā)于中老年男性，早期多無(wú)特異性癥狀，后期則有大便性狀以及排便習(xí)慣改變等癥狀[1]。清代祁坤《外科大成·論痔漏》說(shuō)：“鎖肛痔，肛門(mén)內(nèi)外如竹節(jié)鎖緊，形如海蜇，里急后重，便糞細(xì)而帶扁，時(shí)流臭水，此無(wú)治法。”其描述與直腸惡性腫瘤相似。而《諸病源候論·積聚病渚候》說(shuō)：“諸臟受邪，初未能成積聚，留滯不去，乃成積聚”，從其病因病機(jī)總結(jié)直腸腫瘤系為邪氣內(nèi)蘊(yùn)，日久積聚而成[2]。目前，直腸癌的治療的主要手段仍然是手術(shù)切除，輔以放化療的綜合治療方案。但其存在一些無(wú)法克服的缺陷[3]，如：術(shù)后感染、吻合口瘺、吻合口狹窄、腸粘連、放射性損傷、化療不良反應(yīng)等，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后預(yù)后及生活質(zhì)量。Th細(xì)胞作為T(mén)細(xì)胞的輔助細(xì)胞，可以分泌細(xì)胞因子從而調(diào)控免疫方向的傾斜[4]。其中Th1（包括IL-2、IFN-γ、TNF等）方向介導(dǎo)細(xì)胞免疫，而Th2（IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等）方向介導(dǎo)體液免疫，當(dāng)Th1/Th2在體內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)時(shí)，人體的免疫系統(tǒng)則處于相對(duì)平衡狀態(tài)。一旦病原菌入侵，Th1/Th2則發(fā)生傾斜[5]。近年來(lái)中醫(yī)藥在腫瘤輔助治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，通過(guò)中藥的應(yīng)用，調(diào)控Th1/Th2的相對(duì)平衡，維持機(jī)體的免疫水平，從而解決腫瘤術(shù)后并發(fā)感染、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及放化療的不良反應(yīng)等相關(guān)問(wèn)題成為新的研究方向[6-7]。

1 腫瘤宿主體內(nèi)的Th1/Th2狀態(tài)

根據(jù)患者體內(nèi)Th1/Th2狀態(tài)的不同，我們可以在結(jié)直腸治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)觀察，調(diào)整治療方案，且能指導(dǎo)術(shù)后恢復(fù)及防止復(fù)發(fā)。Wang 等[8]從不同證型的128例結(jié)直腸癌患者分析腸癌各期患者免疫功能、血流變學(xué)以及預(yù)后評(píng)估之間的差異，并選取53例健康人作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)與健康人比較，虛證、實(shí)證、虛實(shí)夾雜證三種不同證型腸癌患者CD+3、CD+4、NK細(xì)胞及 CD+4/CD+8、Th1/Th2、Tc1/Tc2比值降低，CD+8、全血粘度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血沉升高。且三個(gè)證型中實(shí)證CD3+、CD4+、NK細(xì)胞及CD+4/CD+8、Th1/Th2、Tc1/Tc2比值最高，CD+8最低，虛證則相反。趙海霖等[9]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌患者CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+指標(biāo)低于正常人，且CD8+水平明顯升高，細(xì)胞免疫功能受抑制。同時(shí)直腸癌患者CD4+細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素-2（IL-2）、γ-干擾素降低（IFN-γ），血清中可溶性IL-2受體明顯升高，促使其活性減少，導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能受損。夏吉?jiǎng)P等[10]在對(duì)219例行結(jié)直腸癌根治術(shù)患者進(jìn)行分析研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+在癌組織、癌旁組織、正常組織中呈遞減趨勢(shì)，CD8+T 在腫瘤組織中含量最高也提示機(jī)體對(duì)結(jié)直腸癌組織產(chǎn)生了免疫應(yīng)答現(xiàn)象。根據(jù)其表達(dá)，可以檢測(cè)結(jié)直腸癌患者腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。在中醫(yī)藥治療下調(diào)控相關(guān)通路達(dá)到降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的幾率。

2 Th1/Th2與腫瘤免疫

通過(guò)調(diào)控影響Th1/Th2相關(guān)因素的表達(dá)進(jìn)而使其在腫瘤發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)，在腫瘤的預(yù)防及治療中發(fā)揮重大作用。1999年，Oka[11]就發(fā)現(xiàn)與正常小鼠相比，荷瘤小鼠IL-2、IFN-γ的產(chǎn)生受到抑制，而IL-4、IL-10的產(chǎn)生增加。給荷瘤小鼠注射Z-100(10 mg/kg)，可使Th1/Th2細(xì)胞反應(yīng)的平衡從Th2占優(yōu)勢(shì)狀態(tài)恢復(fù)到正常狀態(tài)。證實(shí)Z-100可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞、上調(diào)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12和上調(diào)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，恢復(fù)荷瘤小鼠Th1/Th2細(xì)胞對(duì)正常Th1/Th2細(xì)胞應(yīng)答的平衡。Hewitt等[12]通過(guò)設(shè)計(jì)一種新的瘤內(nèi)IL-12mRNA療法，以促進(jìn)局部IL-12腫瘤的產(chǎn)生，同時(shí)減輕全身影響。試驗(yàn)通過(guò)MIL-12mRNA的抗腫瘤活性與Th1腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化相關(guān)研究，且觀察在體外腫瘤切片培養(yǎng)中，人IL-12mRNA(MEDI1191)誘導(dǎo)劑量依賴(lài)的IL-12產(chǎn)生，下游干擾素γ表達(dá)和Th1基因表達(dá)。因此得到證實(shí)瘤內(nèi)注射IL-12mRNA可促進(jìn)Th1-TME轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能。Alrafas等[13]發(fā)現(xiàn)在偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸鈉結(jié)直腸癌小鼠模型中，白藜蘆醇可增加抗炎CD4+、FOXP3+和CD4+、IL-10+細(xì)胞，降低致炎Th1和Th17細(xì)胞，抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展，白藜蘆醇處理的CRC小鼠的糞便轉(zhuǎn)移和丁酸鹽補(bǔ)充導(dǎo)致了疾病的減輕和炎性T細(xì)胞反應(yīng)的抑制。何燕珠等[14]選取70例結(jié)直腸癌圍手術(shù)期患者,按圍術(shù)期用藥方法不同分為觀察組與對(duì)照組,各35例，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)結(jié)直腸癌圍手術(shù)期間腸道菌群分布有較好的調(diào)節(jié)作用，患者IgA、IgM、IgG 及CD4+/CD8+ 等免疫功能指標(biāo)水平均高于對(duì)照組，證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯有利于提高患者腸道免疫功能，術(shù)后創(chuàng)傷性炎癥反應(yīng)及感染幾率降低。

3 補(bǔ)氣活血、化瘀法調(diào)控Th1/Th2預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥

結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，其根本病機(jī)為正虛邪盛，治法多在補(bǔ)氣活血、化瘀解毒。扶正祛邪即為根本大法。加之術(shù)后體虛，受刀針?biāo)鶄?，治療更?yīng)注重補(bǔ)氣化瘀。而Th1/Th2的相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，則能反應(yīng)機(jī)體免疫功能。李柱等[15]臨床觀察212例結(jié)直腸癌手術(shù)患者降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及Th1/Th2比值預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后患者吻合口瘺發(fā)生有較高的相關(guān)性，術(shù)后吻合口瘺發(fā)生時(shí)，C-反應(yīng)蛋白顯著增高，且Th2細(xì)胞升高，表明機(jī)體存在炎癥反應(yīng)，免疫功能受影響，因此，觀察Th1/Th2的比值在吻合口瘺早期有預(yù)測(cè)作用。蔣海濤等[16]認(rèn)為T(mén)淋巴細(xì)胞為機(jī)體免疫和腫瘤免疫監(jiān)視的重要效應(yīng)器，脾虛為結(jié)直腸癌發(fā)生的重要原因，健脾益氣方應(yīng)用于結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療組CD4+水平及CD4+ /CD8+值明顯高于對(duì)照組，提示應(yīng)用健脾益氣方藥能明顯改善患者細(xì)胞免疫功能，維持機(jī)體免疫狀態(tài)平衡，術(shù)后腹脹發(fā)生率降低，縮短胃腸功能恢復(fù)時(shí)間，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。楊吉勇等[17]認(rèn)為，化療對(duì)于人體免疫的抑制使得機(jī)體對(duì)于抗腫瘤藥物治療的耐受性下降，進(jìn)一步增加感染或并發(fā)癥發(fā)生的幾率，對(duì)此應(yīng)用康艾注射液提高患者免疫力，減少并發(fā)癥的發(fā)生。其中黃芪多糖、人參皂苷以及苦參堿能有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，促進(jìn)其凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥性的功效。

4 補(bǔ)氣活血、化瘀解毒法調(diào)控Th1/Th2預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移

腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，多由機(jī)體免疫下降，腫瘤細(xì)胞迅速增殖，自身調(diào)節(jié)功能降低導(dǎo)致，因此，最大限度的殺滅癌細(xì)胞，提高免疫力，恢復(fù)機(jī)體自我調(diào)節(jié)能力為治療目標(biāo)。譚靜等[18]通過(guò)艾灸荷瘤大鼠中脘、關(guān)元、足三里（雙）、脾俞（雙）、胃俞（雙），艾條灸之，補(bǔ)益氣血、活血化瘀功效，荷瘤大鼠接受艾灸后體內(nèi)Th1、Th2類(lèi)細(xì)胞因子表達(dá)，證實(shí)艾灸能明顯上調(diào)瘤組織內(nèi)Th1類(lèi)細(xì)胞因子TNF-α、INF-γ的表達(dá)，同時(shí)減少Th2類(lèi)細(xì)胞因子IL-6、IL-22的表達(dá)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)，減少轉(zhuǎn)移的作用。楊麗麗等[19]應(yīng)用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX4方案，治療晚期結(jié)直腸癌腫瘤患者。觀察聯(lián)合化療后，患者Th1/Th2變化及炎癥反映情況，證實(shí)復(fù)方苦參注射液參與治療患者Th1類(lèi)因子增多明顯，Th2類(lèi)因子減少，從而提升機(jī)體免疫應(yīng)答，提升抗腫瘤效果。Lv等[20]發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯加減和抗小鼠PD-1聯(lián)合治療顯著增加了外周血和腫瘤組織中CD8+ T細(xì)胞的比例，且聯(lián)合治療能下調(diào)PD-1并增加IL-2水平，CD4 + T細(xì)胞比例有低于對(duì)照組的趨勢(shì)，證實(shí)了聯(lián)合治療可通過(guò)抑制抑制性檢查點(diǎn)有效恢復(fù)T細(xì)胞功能，可有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。程卓等[21]通過(guò)研究石見(jiàn)穿多糖對(duì)于H22荷瘤小鼠免疫的調(diào)節(jié)作用發(fā)現(xiàn)，石見(jiàn)穿多糖可以增加小鼠外周血單核細(xì)胞、脾臟及淋巴結(jié)中CD8+T細(xì)胞比例并能提高CD8+細(xì)胞與NK細(xì)胞在腫瘤組織中的數(shù)量，CD4+T細(xì)胞分泌免疫促進(jìn)因子IFN-γ和IL-2的量增加,而分泌免疫抑制因子IL-4和IL-10的量減少。

5 補(bǔ)氣活血、化瘀解毒法調(diào)控Th1/Th2緩解放化療不良反應(yīng)

手術(shù)為治療結(jié)直腸癌的首選治療方案，但部分患者由于錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)、基礎(chǔ)情況較差等眾多原因，未能選擇手術(shù)治療，而行放化療治療，或術(shù)后常規(guī)行放化療治療，但放化療不良反應(yīng)較重導(dǎo)致部分患者周期中斷，因此，減少化療不良反應(yīng)，中醫(yī)藥輔助治療發(fā)揮著重要作用。裴俊文等[22]通過(guò)72例胃癌患者的臨床觀察，補(bǔ)中益氣湯加減能提高胃癌患者免疫功能，Th1水平上升Th2水平下降，Th1/Th2失衡狀態(tài)得以改善，減輕化療不良反應(yīng)，包括降低惡心嘔吐發(fā)生率及骨髓抑制程度等。毛竹君等[23]將84例行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組42例，應(yīng)用健脾益氣法配合FOLFOX方案在Th1/Th2免疫應(yīng)答平衡方面效果顯著?？梢詼p輕癌因性疲乏及周?chē)窠?jīng)病變，且能很大程度上維持Th1/Th2免疫應(yīng)答的平衡狀態(tài)，改善胃腸道功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，緩解化療所引起的不適。王玉等[24]應(yīng)用加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯改善化療患者免疫功能，降低骨髓抑制，減輕化療后不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。治療組應(yīng)用加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于治療前和對(duì)照組治療后。云廣琴[25]通過(guò)結(jié)直腸癌術(shù)后患者應(yīng)用復(fù)方藤梨根制劑（藤梨根、虎杖根、水楊梅等）聯(lián)合穴位按摩改善其癥狀及免疫功能的臨床研究，發(fā)現(xiàn)該制劑具有健脾補(bǔ)胃、活血化瘀、扶正祛邪等功效，對(duì)照組患者結(jié)腸癌術(shù)后應(yīng)用復(fù)方藤梨根制劑，CD4+、IgA、IgG水平高于觀察組，CD8+水平低于觀察組。證實(shí)復(fù)方藤梨根制劑輔助化療可改善患者的臨床癥狀，提高患者免疫功能，改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，有利于提高生活質(zhì)量。

6 展望

中醫(yī)學(xué)作為民族文化的瑰寶，千百年來(lái)造福于世代人民，中醫(yī)藥在腫瘤的治療，提高患者生活質(zhì)量[26-27]，甚至在防止復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者生存期上發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。中西醫(yī)結(jié)合不是指理論上的結(jié)合，而是在疾病的治療手段上結(jié)合，癌癥防治，道阻且長(zhǎng)。