王 剛， 王 軍， 盧慶威， 劉振斌， 李夢虎， 徐 陽

桃核承氣湯記載于《傷寒論》，是活血化瘀的經(jīng)典方劑，具有瀉血熱、散血結(jié)的功效，主治血熱互結(jié)于下焦之蓄血癥。隨著研究的不斷深入，桃核承氣湯的應用范圍也擴展至各個系統(tǒng)疾病，特別是在血管疾病方面取得了良好療效[1-2]。下肢動脈硬化閉塞癥(atherosclerotic occlusive，ASO)是臨床中常見的周圍動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)之一，發(fā)病率逐漸升高，近年來因介入器材及治療技術(shù)的迅速發(fā)展，腔內(nèi)治療已成為多數(shù)病例的首選治療方案，在血管外科已經(jīng)得到了廣泛應用和推廣。但因ASO致病因素和相關(guān)危險因素的持續(xù)存在，腔內(nèi)治療后的再狹窄發(fā)生率可達15%～40%[3-4]，術(shù)后同樣面臨急性肢體缺血和心腦血管意外等不良事件風險，這也是臨床工作者所面臨的難題之一。

1 下肢ASO術(shù)后再狹窄的危險因素

下肢ASO的主要病理過程包括各種病因?qū)е碌难軆?nèi)皮細胞損傷、脂質(zhì)沉積、脂紋及斑塊形成、血管平滑肌增殖、血管鈣化、斑塊繼發(fā)改變等，其發(fā)展始終伴隨著炎癥反應，逐步放大的炎癥反應是導致斑塊不穩(wěn)定、破裂進而發(fā)生急性不良心腦血管事件和截肢的主要因素[5]。而腔內(nèi)治療會對病變血管造成二次損傷，導致上述病理變化的惡性循環(huán)。因此，治療或延緩下肢ASO病理過程是防治腔內(nèi)治療后再狹窄的有效手段。而引起各個病理改變的主要原因是與其相關(guān)的危險因素，前期文獻系統(tǒng)評價結(jié)果提示下肢ASO術(shù)后再狹窄的危險因素中具有顯著性差異的因素主要包括：年齡、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、炎癥指標、慢性腎功能不全、紅細胞壓積、平均血小板體積、活化部分凝血活酶時間、血管鈣化、肢體嚴重缺血、西洛他唑等[6-7]。如果對上述危險因素給予針對性干預，對于有效防控下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄事件的發(fā)生至關(guān)重要。本文將從桃核承氣湯對上述主要危險因素的影響進行綜述，進而說明該方藥對下肢ASO腔內(nèi)治療后再狹窄的防治作用。

2 桃核承氣湯對下肢ASO腔內(nèi)治療后再狹窄危險因素的影響

2.1 吸煙 吸煙是國際公認的動脈粥樣硬化重要危險因素之一，吸煙的年限與冠心病、腦卒中以及外周血管疾病的發(fā)生率呈劑量-反應關(guān)系，且這種相關(guān)性在外周血管疾病中最為明顯[8]。香煙煙霧含有大量有害物質(zhì)，如尼古丁、一氧化碳、丙烯醛和氧化劑化合物等物質(zhì)可以對斑塊形成和發(fā)展的各個階段以及病理性血栓形成的控制產(chǎn)生不利影響。例如，煙霧中的活性氧通過降低一氧化氮(NO)的生物利用度，導致氧化應激、炎癥細胞因子升高和內(nèi)皮功能紊亂；通過增強炎癥反應過程、激活基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)，造成斑塊的形成及斑塊的易損性；此外，香煙煙霧會活化血小板，激活凝血級聯(lián)反應，導致抗凝纖溶功能受損[9]。桃核承氣湯可以影響上述損傷過程中的多個環(huán)節(jié)，從而起到減輕或改善病情作用。

時廣容[10]、張英軍[11]等實驗發(fā)現(xiàn)，桃核承氣湯可以通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS-3)拮抗活性氧(ROS)的產(chǎn)生，增強抗自由基作用，升高NO含量，抑制血管內(nèi)皮損傷。孫文斌等[12]實驗驗證了桃核承氣湯能降低蓄血證大鼠動脈壁MMP-9基因的表達，抑制平滑肌細胞的增殖和遷移以及細胞外基質(zhì)的分泌。裴麗珊等[13]發(fā)現(xiàn)，桃核承氣湯的多個活性成分可能通過調(diào)控NOS-3、MMP-9等相關(guān)靶點，影響血管內(nèi)皮生長因子信號通路等發(fā)揮血管保護、減輕炎癥反應、穩(wěn)定斑塊等作用。由此可見，桃核承氣湯對吸煙引起的一系列血管不良反應能夠起到抑制作用。

2.2 糖尿病 血管病變是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，血糖代謝異?？梢詫е伦灾魃窠?jīng)功能紊亂，造成氧化應激損傷，進而血管內(nèi)皮功能受損，促使血管斑塊形成[14]。Paramasivam的一項關(guān)于冠脈支架植入術(shù)后患者比較發(fā)生術(shù)后再狹窄發(fā)生率的研究中顯示，伴有糖尿病患者較不伴糖尿病患者的發(fā)生率顯著升高(分別為20.3%、9.2%，P＜0.05)。因此，將血糖控制在合理范圍內(nèi)，對于動脈硬化及腔內(nèi)治療后再狹窄的防治尤為重要[15]。有研究表明，加味桃核承氣湯能夠提高β細胞分泌而抑制胰高血糖素的分泌，同時降低肝糖原分解，這些都為桃核承氣湯有效調(diào)節(jié)血糖水平提供了理論基礎[16-17]。

熊曼琪等[18-20]將桃核承氣湯用于糖尿病及其并發(fā)癥的防治，實驗表明，桃核承氣湯能夠改善糖尿病鼠活體胰腺微循環(huán)，減輕胰島素抵抗，延緩腎小球毛細血管基底膜增厚。臨床上通過調(diào)節(jié)胃腸功能從而起到能改善內(nèi)分泌失調(diào)，降低血糖，糾正代謝紊亂的作用。曾珍[21]通過臨床研究證實，加味桃核承氣湯治療糖尿病患者的效果顯著，能夠有效降低患者的空腹血糖及餐后2小時血糖水平，總有效率為93.33%。吳茂青等[22]通過對2型糖尿病患者的臨床觀察，二甲雙胍聯(lián)合加味桃核承氣湯能有效控制血糖，同時降低血脂，改善糖化血紅蛋白及血清C肽的水平。徐陽等[23-24]實驗證明了桃核承氣湯通過對糖尿病鼠大血管病變中TOLL樣受體(TLR)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-B)、胰島素樣生長因子I(IGF-1)表達的調(diào)節(jié)，早期應用可以顯著減輕糖尿病大血管纖維化。因此，桃核承氣湯對糖尿病及其并發(fā)癥都有良好的防治效果。此外，許強等[25]通過網(wǎng)絡藥理學的方法預測加味桃核承氣湯防治2型糖尿病的關(guān)鍵作用靶點及相關(guān)通路，結(jié)果提示此方劑具有多靶點、多通路等復雜機制，不僅表明加味桃核承氣湯具有降糖的作用，而且其還具有抗炎、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂代謝等生物學功能。

2.3 高血壓 血壓升高使血管壁承受剪切力增加，內(nèi)皮細胞損傷，動脈中膜增厚，血管平滑肌痙攣，加重動脈纖維化，進而導致更多的血小板活化，導致血栓形成，從而誘發(fā)和加重動脈硬化[26-27]。對于有高血壓同時合并糖尿病或慢性腎病的下肢ASO患者建議控制血壓＜130/80mmHg[28]。

朱永強等[29]研究了桃核承氣湯對2型糖尿病合并高血壓大鼠的療效，結(jié)果提示桃核承氣湯加減能夠有效降低血壓，同時具有良好的降低血糖和血脂、改善血流變、提高血清胰島素水平等治療作用，且在有效劑量范圍內(nèi)，上述作用強度與劑量呈正相關(guān)。在桃核承氣湯的藥物組成中，現(xiàn)代藥理研究顯示，桂枝中的桂皮油成分能使外周血管擴張，增加冠狀動脈血供。此外，桂枝有利尿功能，降低前負荷，從而起到良好的降壓效果[30]。李炳茂[31]單用大黃或?qū)⒋簏S加入龍膽瀉肝湯、天麻鉤藤飲中，降壓效果顯著，可能機制與與大黃的清熱、瀉下、降氣、利尿等作用有關(guān)。大黃酚是大黃中主要的有效活性成分之一，有研究顯示[32-33]，在決明降壓膠囊和降壓袋泡茶中能夠測得穩(wěn)定的大黃酚含量，由此得知，大黃酚可能是起到降壓作用的主要成分之一。

2.4 高脂血癥 高脂血癥與動脈硬化的發(fā)生密切相關(guān)，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是動脈粥樣硬化性心臟病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的 獨 立 危險因素，高膽固醇血癥是主要危險因素，降脂治療已成為ASCVD一級和二級預防的基石[34]。在一項關(guān)于家族性高膽固醇血癥人群與PAD和缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)關(guān)系的薈萃分析中[35]，6項研究共計納入了183388名調(diào)查者，結(jié)果顯示：家族性高膽固醇血癥與發(fā)生PAD的風險較高(OR:3.59，95%CI：1.30～9.89)，當?shù)兔芏戎鞍啄懝檀?LDL-C)＞4.9 mmol/L(190 mg/dL)時，發(fā)生IS的風險增加 (OR:1.42，95%CI：1.06～1.89)，所以，LDL-C與缺血性腦卒中風險之間可能存在一定的相關(guān)性。

李靜等[36]通過建立2型糖尿病伴血脂異常的大鼠模型，各組予加味桃核承氣湯處理，發(fā)現(xiàn)加味桃核承氣湯可以顯著降低模型組的血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、LDL-C、并能提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，治療后4周降脂效果最為顯著。趙艷明等[37]也通過實驗證實桃核承氣湯在糾正模型大鼠的脂質(zhì)代謝紊亂方面具有良好作用，可明顯升高HDL-C，降低TC、TG和LDL-C含量，作用效果與劑量正相關(guān)。賈孟輝等[38]對門診80例確診為高脂血癥的患者分組進行臨床對照試驗，桃核承氣湯組較脂必妥片組治療組總有效率高(分別為88.37%，78.38%)，在降低TC、TG、載脂蛋白A(apoA)等方面，前者顯著優(yōu)于后者(P＜0.05)。因此，桃核承氣湯在脂代謝紊亂的基礎研究和臨床應用中均有良好的改善作用。

2.5 高同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHC)是心腦血管疾病及其并發(fā)癥的獨立危險因素，研究認為HHC能夠損傷血管內(nèi)皮細胞，降低血管的柔韌性，并對凝血系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。此外，HHC還會增加吸煙、高血壓、血糖、血脂等危險因素的不良影響，并促進炎癥的發(fā)展[39]。

楊丁友等[40]采用自身前后對照的單臂研究方法，對納入的40例冠心病伴HHC患者予桃核承氣膠囊治療，對照組用藥為魯南欣康+腸溶阿司匹林治療，規(guī)律服藥8周后抽取靜脈血檢測同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，與治療前比較，有35例患者(87.5%)血漿Hcy降至正常范圍內(nèi)，雖然仍有5例尚未達正常范圍，但比用藥前下降了45%以上，再次治療8周后血漿Hcy恢復正常。桃核承氣湯除了能夠直接降低血漿Hcy外，還能對HHC產(chǎn)生的相關(guān)病理變化起到積極改善作用[41]。所以，對于下肢ASO患者圍手術(shù)期及術(shù)后康復的管理工作中，HHC應該得到醫(yī)患雙方的足夠重視。

2.6 炎癥指標 有大量的實驗和臨床證據(jù)表明動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，逐步放大炎癥反應是導致斑塊進展、不穩(wěn)定及斑塊破裂的重要因素之一[42]。因此，除降脂及基礎治療外，炎癥因子的抑制對于下肢ASO及其并發(fā)癥的防治具有重要意義。

蔣躍文等[43]將60只動脈硬化大鼠模型隨機分為空白組、模型組、桃核承氣湯組、小陷胸湯組、大黃黃連瀉心湯組、辛伐他汀組進行實驗研究，干預后對血清中氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應蛋白(c-reactive protein，CRP)含量及主動脈中核轉(zhuǎn)錄因子-κB (NF-κB)表達量進行檢測，結(jié)果顯示：桃核承氣湯組、小陷胸湯組、大黃黃連瀉心湯組的上述指標變化有顯著性差異(P＜0.01)，經(jīng)直線回歸分析，NF-κB與ox-LDL、IL-6、CRP成正相關(guān)。其中，桃核承氣湯組相關(guān)系數(shù)最高，說明其介導的抑制炎癥作用在三組中效果最好。因此，桃核承氣湯不僅對ox-LDL、IL-6、CRP、NF-κB等指標具有單獨的抑制作用，同時也能抑制由NF-κB介導的炎癥級聯(lián)反應。

除了對動脈硬化的炎癥反應有良好的抑制作用外，桃核承氣湯在其他系統(tǒng)疾病伴發(fā)的炎癥反應也有積極的調(diào)控作用。張喜奎等[44]應用桃核承氣湯干預腎功能不全大鼠，與其他各組比較，桃核承氣湯干預后大鼠的CRP、TNF-α、IL-6含量均明顯降低。蘭萬成等[45]對血瘀腑實證的膿毒血癥患者進行臨床隨機對照試驗研究，對照組采用常規(guī)血流動力學支持、抗生素、機械通氣、營養(yǎng)支持等綜合治療，試驗組在此基礎上加用桃核承氣湯，療程為1周，結(jié)果顯示：試驗組可顯著降低患者TNF-α、IL-1β、IL-6水平，與對照組比，TNF-α、IL-6水平明顯下降(P＜0.05)。鐘建[46]、劉蔚[47]等對重癥急性胰腺炎(SAP)模型大鼠和患者進行實驗研究，證實桃核承氣湯組合常規(guī)西藥能明顯降低SAP的TNF-α、IL-8、IL-6等炎性因子水平，從而減輕炎癥反應并對胰腺、腎臟等臟器起到保護作用，且治療有效率顯著升高。李建鴻等[48]應用桃核承氣湯治療痰熱瘀結(jié)型重度非酒精性脂肪肝炎，結(jié)果顯示：給予桃核承氣湯的治療組TNF-α、IL-6水平明顯下降(P＜0.05)。以上研究表明，桃核承氣湯在控制動脈硬化及其他系統(tǒng)疾病的炎癥級聯(lián)反應中有確切作用，并對重要臟器有保護功能。

2.7 慢性腎功能不全 慢性腎功能不全(慢性腎功能衰竭，CRF)是PAD的危險因素，一項關(guān)于腎小球濾過率和白蛋白尿與PAD發(fā)病率的系統(tǒng)評價中，21個隊列研究共納入817084人，平均隨訪時間7.4年，隨訪期間共確診PAD患者18261例，Cox比例風險模型分析結(jié)果顯示：EGFR、尿蛋白與肌酐比值與PAD發(fā)生率具有相關(guān)性，即使是輕-中度的慢性腎臟疾病也會使其的發(fā)生風險增加1.5～4倍，而白蛋白尿與截肢風險之間有很強的關(guān)聯(lián)[49]。

符強等[50]認為瘀血阻滯是導致CRF患者腎功能不斷下降的最重要病機，桃核承氣湯主治證在病機和癥狀特點上與CRF有相關(guān)性，方藥的組成有延緩慢性功能衰竭的藥理作用。王冬敏[51]選取78例CRF患者作為研究對象，實驗組(39例)在對照組的基礎上加用桃核承氣湯治療，治療后實驗組尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)水平低于對照組，腎小球濾過率(GFR)高于對照組，認為桃核承氣湯中桃仁可有效清除患者體內(nèi)蓄積的各種毒素及代謝廢物，與桂枝合用可對血液循環(huán)起到動力作用。鄭栓[52]臨床上應用桃核承氣湯聯(lián)合α-酮酸片對CRF患者的腎功能及尿Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)、及尿轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)等指標進行觀察，治療后實驗組Scr、BUN水平低于對照組，內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)水平高于對照組，TGF-β1、IV-C水平低于對照組(P＜0.05)，由此認為，桃核承氣湯可改善腎小球高濾過、高壓力狀態(tài)，延緩腎纖維化，進而改善腎功能。此外，鄒建平[53]、許阿亮[54]均通過臨床研究得到了相似的結(jié)論。近年來，關(guān)于桃核承氣湯防治CFR機制方面的研究越來越多。張喜奎等[55]證明桃核承氣湯可以延緩腎組織纖維化進程，認為其機制可能是調(diào)節(jié)Wnt系列因子抑制Wnt3a、Wnt5a、β-catenin蛋白和促進Wnt5b、E-cadherin蛋白的表達而實現(xiàn)。莊秀輝等[56]則認為桃核承氣湯可以上調(diào)BMP-7及MMP-2、下調(diào)TIMP-2表達的結(jié)論，從而促進細胞外基質(zhì)降解，減輕腎間質(zhì)纖維化，延緩CRF進展。

2.8 凝血功能和血流變學 凝血功能及血液流變學的異常與各類出血和缺血性血管病密切相關(guān)。例如，纖維蛋白原和紅細胞積壓及血漿黏度的升高、血小板聚集、凝血活酶活化、及血流速減慢等都會導致血栓和斑塊的形成，并對血管造成損傷[57]，有研究報道桃核承氣湯對上述指標具有良好的改善作用。

李賽美等[58]通過對高糖損傷人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)培養(yǎng)液中的血液流變學、血流動力學的測定，證實組織型纖維蛋白溶酶原活化物(t-PA)和纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-1(PAI-1)與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，共同調(diào)節(jié)纖溶酶的活性，二者平衡失調(diào)可能提示血管內(nèi)皮的損傷。而桃核承氣湯可以改善內(nèi)皮細胞功能，其機制可能是通過調(diào)節(jié)PAI-1實現(xiàn)的。戴號等[59]采用中西醫(yī)結(jié)合(低分子肝素+桃核承氣湯)預防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成，與單純低分子肝素抗凝和物理療法相比，治療組可顯著改善凝血功能，使部分凝血酶原時間(APTT)和凝血酶原時間(PT)延長，且安全性較低分子肝素更高。謝華等[60]以血栓形成、血小板聚集、PT為檢測指標，應用桃核承氣湯對大鼠和家兔進行研究，在抑制血栓形成和抗血小板聚集作用方面，桃核承氣湯具有顯著效果，而對PT無明顯影響。其中，抑制血小板聚集的主要成分是大黃酸。何賽萍等[61]復制大鼠內(nèi)毒性熱瘀證模型，研究桃核承氣湯對模型大鼠血液流變學和凝血指標的影響，得到了桃核承氣湯能夠明顯改善異常血液流變學變化、對抗PT和APTT縮短、降低纖維蛋白原(Fg)含量的結(jié)論。楊通寶等[62]還證實了桃核承氣湯具有明顯的抗血小板聚積作用，同時能夠降低全血粘稠度、紅細胞壓積和纖維蛋白原含量，還能降糖降脂。良好的抗凝活血療效使得腦血流加速，保護腦組織，實現(xiàn)腦缺血的再灌流，提高總體治療效果。解琰等[63]也得到了相同的結(jié)論。楊榮源等[64]臨床上研究了桃核承氣湯對膿毒癥患者的高凝狀態(tài)影響，結(jié)果顯示：桃核承氣湯能夠使患者D-二聚體水平降低，治療7天后效果達到最佳，認為通腑活血法在改善膿毒癥患者凝血功能方面具有確切療效。

3 結(jié)論

綜上所述，桃核承氣湯能夠通過細胞、分子等多種生物學途徑防治血管內(nèi)皮細胞損傷，增強血管內(nèi)膜保護，降低脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，防止脂質(zhì)沉積，抑制血管平滑肌細胞增殖，阻止中膜細胞外基質(zhì)降解，有效清除氧自由基及有害物質(zhì)，緩解氧化應激，減輕血管壁鈣化，控制炎癥反應，改善凝血功能，保護臟器功能等作用。多種藥物成分可以實現(xiàn)多種生物學效應，如在物質(zhì)代謝、凝血系統(tǒng)及血流變學、臟器保護等方面能夠起到積極作用。桃核承氣湯組成包括桃仁、大黃、桂枝、芒硝、甘草五味藥物。其中桃仁味苦甘平，活血化瘀，改善組織缺血缺氧，保護血管內(nèi)皮；大黃直降下行，走而不守，瀉火涼血、逐瘀通經(jīng)，有推陳致新之妙，與桃仁配伍，瀉熱逐瘀之力更強；桂枝辛甘溫，和營通陽、溫通經(jīng)脈、利水下氣，助大黃活血消瘀，得大黃之苦寒，則走表之力弱而直入營分，以通利血脈、助血運行；大黃得桂枝辛溫，則不至于直瀉腸胃，而能更好地發(fā)揮活血化瘀功用；芒硝微寒，助大黃清瀉下焦實熱，又能軟堅散結(jié)，消除血塊，通利瘀滯血結(jié)，解除瘀熱之結(jié)；甘草甘緩能補，具有益氣和中之功，氣行則血行，同時可緩和諸藥峻烈之性。諸藥合用，活血不留瘀，祛瘀不傷正，寒熱并用，共奏活血祛瘀、通絡調(diào)和營衛(wèi)之功。臨床應用要注意根據(jù)患者具體情況辨證施治，如寒凝阻絡，加用溫陽散寒之品，如肉桂、白芥子、細辛等；如血脈瘀阻重者，加用活血化瘀、通絡止痛藥物，如紅花、地龍、乳香、沒藥等；濕熱偏盛配合清熱利濕黃柏、牛膝等；氣陰兩虛加用人參、生地、知母、麥冬等藥物。桃核承氣湯在臨床應用中，未報到嚴重不良反應，僅有少數(shù)患者有消化道不適癥狀(如惡心、腹脹、輕度腹瀉等)，但都在患者可耐受范圍內(nèi)，且均能自行緩解。因此，桃核承氣湯預防下肢ASO腔內(nèi)治療后再狹窄具有良好的理論與實踐基礎，臨床上在防治動靜脈各類瘀血病證具有廣闊的應用前景。