商行 潘楊 郭家娟

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能改變而導(dǎo)致心室充盈或射血功能受損的一種疾病，人口老齡化的不斷加劇使其成為心血管疾病死亡的最主要原因之一。目前認(rèn)為心衰的病理機制主要包括體液潴留機制、泵功能障礙機制、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活和心室重構(gòu)[1]。在臨床上中醫(yī)藥治療慢性心衰具有獨特的優(yōu)勢和豐富的經(jīng)驗。中醫(yī)認(rèn)為心衰是本虛標(biāo)實之證，病機關(guān)鍵為“虛、瘀、水”三者相互搏結(jié)，互相影響，互為因果。吳以嶺院士[2]提出：“心衰發(fā)生的基本病機為心氣不足，瘀血阻滯貫穿始終?！毙乃ナ怯捎谛臍馓澨?，不能運行血脈，血行不暢，日久造成血瘀，影響氣機運行，進(jìn)而影響五臟的功能活動；氣虛則津液失于濡布，泛溢肌膚，而成水飲，正如《金匱要略》所說：“血不利則為水?！币虼耍R床常以益氣活血利水法為組方原則來治療心衰，益氣可以扶助人體正氣，活血可以使氣血運行通暢，利水可以消除水腫，三法聯(lián)合使用，使正氣充足，氣行則血行，氣暢則津化?，F(xiàn)代實驗研究已初步證明，益氣活血利水法治療慢性心衰(chronic heart failure，CHF)的科學(xué)性，進(jìn)一步探索其作用機制具有重要意義。本文從益氣活血利水法治療CHF的機制角度出發(fā)總結(jié)了近年來益氣活血利水中藥改善CHF的實驗研究進(jìn)展，以期為其治療慢性心衰提供依據(jù)。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌

1.1 抑制RAAS系統(tǒng)與交感神經(jīng)過度激活

心衰早期，神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活對心臟是正向作用，主要體現(xiàn)在改善心肌供血、保證重要器官的血液灌注等方面，不過它的過度激活對心臟是負(fù)向作用，會增加血管阻力，引起水液潴留，加重心臟負(fù)荷，使心功能惡化、心肌受損，而心功能惡化、心肌受損反過來又可激活交感神經(jīng)，使心衰反復(fù)發(fā)作，形成一個惡性循環(huán)[3]。研究表明，抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，對于延緩心衰進(jìn)展具有很大的作用，可以明顯改善其預(yù)后[4-5]。李艷等[6]通過動物實驗來觀察芪藶強心膠囊對心力衰竭大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌因子活性的影響，結(jié)果表明心衰大鼠血漿中腎素、血管緊張素II(angiotensin II,AngⅡ)及醛固酮(aldosterone,ALD)的表達(dá)水平明顯升高，RAAS系統(tǒng)活性顯著增強，而運用芪力強心膠囊可以降低血漿中腎素、AngⅡ及ALD水平，同時下調(diào)心肌血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管緊張素II受體1(angiotensin II type 1 receptor, AT1R)的表達(dá)。芪力強心膠囊是由黃芪、丹參、葶藶子等藥物所組成的中成藥制劑，具有益氣溫陽，活血通絡(luò)，利水消腫的作用，而RAAS系統(tǒng)主要由腎素、ACE、AngⅡ及血管緊張素受體組成，該研究說明益氣活血利水法可以抑制RAAS系統(tǒng)的過度激活，改善心功能。

大量研究證實，ACE通過促進(jìn)血管緊張素I(angiotensin I,AngⅠ)轉(zhuǎn)化為AngⅡ，而AngⅡ通過與AT1R結(jié)合，來激活RAAS系統(tǒng)，因此，通過抑制ACE或AT1R活性，可以阻斷RAAS通路，減輕水鈉潴留，延緩心室重構(gòu)。易建光[7]通過給大鼠腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素來制備心衰模型，探討益氣活血法對CHF大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣活血組和通心絡(luò)組去甲腎上腺素、血漿腎素活性、Ang Ⅱ、ALD、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(umor necrosis factor- α,TNF-α)水平較模型組下降，表明益氣活血中藥可以降低心衰大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌因子表達(dá)，延緩心衰進(jìn)展。吳潔等[8]運用腹主動脈縮窄法制作心力衰竭模型，并將其分為紅景天苷高、中、低劑量組和假手術(shù)組，來探討紅景天苷對慢性心力衰竭大鼠心室重構(gòu)的影響。結(jié)果證實紅景天苷高、中、低劑量組左室舒張末期和收縮末期內(nèi)徑及RAAS相關(guān)指標(biāo)均低于模型組，左室短軸縮短率和射血分?jǐn)?shù)均高于模型組，說明紅景天苷可以提升心衰大鼠的心功能，抑制心肌重構(gòu)，并且其劑量越高，改善效果越明顯。紅景天苷為高山紅景天的有效成分，具有抗缺氧、抑制心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)心血管等作用[9-11]。紅景天苷組大鼠的血漿腎素活性、AngⅡ及ALD水平均降低，表明紅景天苷能夠抑制RAAS系統(tǒng)激活，改善心功能，延緩心肌重構(gòu)。

心力衰竭發(fā)生時，心肌灌注不足、缺血缺氧，導(dǎo)致腎血流量減少，血漿腎素活性、AngⅡ及 ALD分泌增多[12]。血漿腎素活性可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化，引起心室重構(gòu)[13]；AngⅡ和ALD可以增加心臟負(fù)荷，加重水液潴留，促進(jìn)心室重構(gòu)[14]，因此，抑制RAAS系統(tǒng)激活是心衰治療的關(guān)鍵。

1.2 降低精氨酸血管加壓素水平

在心衰進(jìn)展中，精氨酸血管加壓素可以加重水鈉潴留，使心衰惡化[15]。劉淑榮等[16]通過對心衰大鼠的研究，結(jié)果表明無論是應(yīng)用呋塞米片、芪力強心膠囊，還是益氣活血利水膠囊均能降低血管加壓素的濃度，降低V2R、水通道蛋白(aquaporin, AQP)-2蛋白的表達(dá)，但是益氣活血利水膠囊中、高劑量組的效果強于芪力強心膠囊，與呋塞米片效果相當(dāng)，說明其可以減輕水腫，抑制水液潴留。此外，有研究表明益氣活血代表方——保元湯和桃紅四物湯可以調(diào)節(jié)肺組織水通道蛋白1(AQP1)的表達(dá)，減輕肺水腫，進(jìn)而改善心衰的癥狀，這可能是它治療心衰的作用機制[17]。

在心衰早期，精氨酸血管加壓素有一定的代償作用，但是其過量釋放會引起全身血管收縮，減少人體尿液的排出，使心臟負(fù)荷加重，心衰惡化[15]。而以上研究證明益氣活血利水中藥可以通過降低AQP以及精氨酸血管加壓素相關(guān)受體的表達(dá)，來降低它的濃度，促進(jìn)水液排出體外，減輕水腫，改善心衰的癥狀，防止病情進(jìn)一步惡化。

2 抑制炎性細(xì)胞因子激活

研究表明，炎性細(xì)胞因子之間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控對于心衰的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用，主要表現(xiàn)在炎性細(xì)胞因子的過度激活和抗炎性細(xì)胞因子的減少兩個方面，加重血流動力學(xué)的紊亂，引起心衰進(jìn)展[18]。

邢俊娥等[19]的實驗研究說明，益氣活血組心衰大鼠Ang Ⅱ、TNF-α、白細(xì)胞介素的表達(dá)水平降低，得出益氣活血法可以降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制其活性，進(jìn)而改善心衰，延緩心室重構(gòu)。此外，益氣活血中藥還可以通過提高抗炎性因子的表達(dá)來提升心功能。唐利萍[20]通過觀察模型組、卡維地洛組、養(yǎng)心2號方組實驗大鼠的心臟功能及細(xì)胞因子含量的變化，結(jié)果提示養(yǎng)心2號方組的炎性細(xì)胞因子TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(nterleukin-1β,IL-1β)、IL-6明顯低于其它兩組，而血清抑炎性因子白細(xì)胞介素-10(nterleukin-10,IL-10)的濃度高于模型組，說明養(yǎng)心2號方對炎性細(xì)胞因子的激活有一定作用，同時還可以增加抗炎性因子的水平，進(jìn)而改善心功能。張慶等[21]通過造心梗后心衰大鼠模型來研究黃芪保心湯對炎性因子及心肌重構(gòu)的影響，得出了同樣的結(jié)論。

黃芪甲苷為羊毛酯醇形的四環(huán)三萜皂苷，是黃芪的有效成分之一。近幾年國內(nèi)外的大量研究顯示,黃芪甲苷具有廣泛的藥理活性，在抗炎方面效果顯著，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS) 誘導(dǎo)的缺血再灌注損傷、心肌損傷等，該作用與其可降低一些炎性相關(guān)因子的基因表達(dá)有關(guān)，使中性粒細(xì)胞浸潤和活化受到抑制，作用機理主要與抑制核因子-κB(nuclear factor -kappa B,NF-κB)活化有關(guān)[22]。黃芪甲苷還可以拮抗高遷移率族蛋白B1 抑制小鼠調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞免疫功能，從而達(dá)到抗炎的效果[23-24]。此外，研究指出黃芪甲苷可以通過調(diào)節(jié)ERK信號通路或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的信號通路來抑制炎性反應(yīng)[25-26]。王書飛等[27]為了探討黃芪甲苷對心力衰竭大鼠血清炎性因子及心肌重塑的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷組TNF-α、IL-6、IL-1β、腦鈉肽前體含量顯著低于模型組，表明黃芪甲苷可以抑制心衰大鼠炎性細(xì)胞因子的激活，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能與免疫功能，改善心衰的預(yù)后。

炎性細(xì)胞因子對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著重要的作用。心衰時炎性細(xì)胞因子水平增加，引發(fā)心肌細(xì)胞壞死，導(dǎo)致心室重建。而保護(hù)性因子IL-10能夠抑制炎性細(xì)胞因子激活，保護(hù)心臟，減少其所受到的炎性損傷。益氣活血利水中藥抑或是益氣活血的某味中藥的提取物，都可以通過一定的機制來抑制炎性細(xì)胞因子異常激活，提高抑炎性因子的水平，抑制心肌細(xì)胞進(jìn)一步壞死，延緩心肌重構(gòu)，防止心衰惡化。

3 改善血流動力學(xué)

心衰患者常會伴有血流動力學(xué)的改變，貫穿心衰的始終。長期血流動力學(xué)的改變會增加心室壁張力，加重心臟負(fù)荷，促進(jìn)細(xì)胞因子、信號肽釋放，神經(jīng)內(nèi)分泌信號機制或氧化應(yīng)激反應(yīng)使心臟的結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆的改變，功能也隨之減退，導(dǎo)致心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡，最后形成心室重塑[1]。

吳倫等[28]運用由黃芪、太子參、桂枝、淫羊藿、茯苓、葶藶子、白術(shù)、丹參、 益母草、仙鶴草和甘草所組成的參芪利心方來研究其對腹主動脈結(jié)扎法造模的心衰大鼠的血流動力學(xué)改變。實驗結(jié)果表明，與模型組相比，治療組心率明顯減慢，且血流動力學(xué)各項指標(biāo)均有提高，使心功能得到明顯的改善。參芪利心方高劑量組與參芪利心方中劑量組相比，舒張壓、左室收縮壓、平均動脈壓、心輸出量、每搏輸出量、心搏指數(shù)和心臟指數(shù)有顯著性差異，說明參芪利心方劑量與心功能改善呈正相關(guān)。此外，有研究表示，益氣活血利水中藥可以通過增加冠脈血流量，提高血氧含量，降低心肌氧利用率，增強心輸出量及心搏出量，來改善血流動力學(xué)，緩解心臟負(fù)荷，改善心臟功能。郭浩等[29]從血流動力學(xué)及血氧含量等相關(guān)指標(biāo)的角度來探討芪紅膠囊對戊巴比妥鈉誘導(dǎo)心衰模型比格犬的治療作用，分析芪紅膠囊對心衰模型比格犬血流動力學(xué)及血氧含量的影響，結(jié)果指出芪紅膠囊能夠同時增加冠脈血流量及靜脈血氧含量，使得心肌氧供應(yīng)充分，氧的利用率降低，進(jìn)一步緩解心臟負(fù)荷，增加心輸出量和改善心臟功能，從而發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。

心臟血流動力學(xué)是臨床觀察心臟病患者的重要指標(biāo)，因此臨床通過對動物心臟泵血功能、冠脈循環(huán)及心肌耗氧量等血流動力學(xué)指標(biāo)的考察，來評價心衰的情況[30]。上述研究表明益氣活血利水中藥可以提高血流動力學(xué)指標(biāo)，增加冠脈血流量及血氧含量，緩解心臟前后負(fù)荷，增加心輸出量，改善心臟泵血功能。

4 改善心肌能量代謝

心肌能量代謝障礙與能量缺乏是心衰的重要標(biāo)志之一[31]。在心衰發(fā)生和病程進(jìn)展中，由于心肌細(xì)胞缺血缺氧，線粒體的數(shù)量、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，心肌能量代謝的底物利用發(fā)生改變、代謝方式由有氧氧化向無氧酵解轉(zhuǎn)變，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運、存儲和利用均發(fā)生異常，造成心肌能量ATP產(chǎn)生減少[32]。益氣活血利水法作為治療慢性心衰的基本思路，有很多研究證明益氣活血利水法能夠通過改善心衰能量代謝來改善心功能[33-34]。

廖佳丹等[35]通過觀察由黃芪、人參、丹參、三七粉、益母草、茯苓、葶藶子七味藥物組成的益氣活血復(fù)方對心衰大鼠心肌組織線粒體肌酸激酶(mitochondriaicreatine-kinase，mit-CK)表達(dá)的影響的研究顯示益氣活血復(fù)方能通過增加心肌mit-CK的表達(dá)，調(diào)節(jié)肌酸激酶能量穿梭系統(tǒng)關(guān)鍵酶磷酸肌酸激酶(creatinekinase，CK)的活性，改善ATP轉(zhuǎn)運穿梭效率，使細(xì)胞內(nèi)能量流增加，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維的興奮-收縮耦聯(lián)過程， 增強心肌收縮力，起到修復(fù)心衰心肌能量代謝的作用。王婕[36]發(fā)現(xiàn)益氣活血方能夠調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體之間的鈣轉(zhuǎn)運，從而穩(wěn)定線粒體膜電位，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)，阻止線粒體凋亡的發(fā)生，促進(jìn)能量生成以治療心衰。張秋梅等[37]實驗研究結(jié)果顯示：與正常組相比，模型組及其他各組大鼠ATP及線粒體轉(zhuǎn)錄因子-A(mitochondrial transcription factor-A,mtTFA)水平顯著降低，與模型組相比，中藥組和西藥組ATP及mtTFA明顯升高。表明益氣活血中藥可以促進(jìn)mtTFA的表達(dá)，增加ATP的含量，改善心肌能量代謝，提升心功能。

以上研究表明，益氣活血類中藥可保護(hù)心肌線粒體結(jié)構(gòu)，提高線粒體肌酸激酶等生物氧化相關(guān)的多種酶的活性，調(diào)控脂肪酸和葡萄糖底物代謝，改善ATP轉(zhuǎn)運穿梭效率，改善心肌能量代謝紊亂，增強心肌收縮力，抑制心肌肥大，減輕心肌重塑。因此，益氣活血方藥可以通過多靶點、多途徑、多機制對心肌能量代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，在治療心血管疾病方面優(yōu)勢突出。

5 抑制或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)

心室重構(gòu)是心力衰竭的重要病理過程，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，許多過程均參與了心室重塑，它包括病理性心肌細(xì)胞肥大伴胚胎基因再表達(dá)、心肌細(xì)胞肥大凋亡與壞死，成纖維細(xì)胞的增生，心肌細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積或降解增加等，均能引起、加強或中止心室重塑的過程[1]。

張洋[38]的研究證明益氣活血復(fù)方可改善心梗后心衰大鼠心肌結(jié)構(gòu)、心功能及受損的心肌組織，同時可下調(diào)心梗后心衰大鼠心肌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase 3,MMP-3)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)的表達(dá)水平，可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-3(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-3,TIMP-3)的表達(dá)，表明益氣活血復(fù)方可通過調(diào)控上述心室重塑相關(guān)因子的表達(dá)，可抑制心室重塑。研究表明由國醫(yī)大師周仲瑛教授治療心衰的臨床經(jīng)驗而創(chuàng)制的制劑——參葵通脈顆?？梢詼p少心肌組織TGF-β1、p-Smad3蛋白的表達(dá)，抑制心肌纖維化及心室重構(gòu)[39]。

在CHF發(fā)生發(fā)展的過程中，心室重構(gòu)和心肌纖維化是其主要的病理機制和病理改變[40]，TGF-β1通過對細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而加重心肌纖維化和心室重構(gòu)[41-42]，而益氣活血利水中藥可以降低心肌組織中MMP-3、TGF-β1、p-Smad3及CTGF的表達(dá)水平，上調(diào)TIMP-3的表達(dá)，抑制心室重構(gòu)。

6 結(jié)語

慢性心衰的治療目前西醫(yī)主要以對癥為主，而大量研究表明中醫(yī)藥在治療心衰方面具有很大的優(yōu)勢，可以通過多靶點進(jìn)行干預(yù)。慢性心衰是一種本虛標(biāo)實之證，病機多以“虛、瘀、水”三者為主，因此益氣活血利水法為臨床治療慢性心衰的主要方法，療效顯著，不但可以緩解其癥狀，還可以提高其生存質(zhì)量，改善其長期預(yù)后。本文通過總結(jié)益氣活血利水法對心衰大鼠模型的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)益氣活血利水法可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、抑制炎性細(xì)胞因子激活、改善血流動力學(xué)、調(diào)節(jié)心肌能量代謝、抑制或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等方面來治療心衰。目前雖然對益氣活血利水法治療心衰的機制研究較為深入，但是在研究中尚存在一些不足之處，仍有待進(jìn)一步探索與挖掘。