屈青松 周晴 石艷雙 呂麗靜 楊翠婷 李智勛 史新元

20世紀初，乳酸菌的概念由梅契尼科夫提出，因其獨特的生物功能逐漸被挖掘，被廣泛應用于食品、藥品的生產[1]。發(fā)酵作為一種工藝手段，可利用微生物特殊的生物功能，創(chuàng)造出各種類型的發(fā)酵產品[2]。隨著現代生物技術的發(fā)展，乳酸菌的發(fā)酵工藝被應用于中藥相關研究，以乳酸菌為發(fā)酵菌株的發(fā)酵中藥被廣泛報道。本文以近年乳酸菌發(fā)酵中藥的功能研究為基礎，綜述了乳酸菌發(fā)酵中藥的研究潛力、藥理功能和增效機理。

1 乳酸菌發(fā)酵中藥有巨大的研究潛力

發(fā)酵是一種古老的生產方式，自人類文明有文字記載以來就被用于食品、藥品生產。傳統(tǒng)的中藥發(fā)酵多利用自然環(huán)境中的微生物，通過其生長代謝改變中藥材的藥性，降低毒性，提高中藥藥效及中藥資源的利用率?，F代中藥發(fā)酵技術是在傳統(tǒng)發(fā)酵炮制方法的基礎上，結合微生態(tài)學、生物工程、發(fā)酵工程等技術所形成的新興交叉學科[3]，為發(fā)酵中藥提供更加穩(wěn)定、安全的生產工藝，也為發(fā)酵中藥作用機理的闡述提供了可能，使得發(fā)酵中藥成為具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男屡d研究領域。

現代中藥發(fā)酵所用菌種主要有乳酸菌、酵母菌、芽孢桿菌等現代食品發(fā)酵工業(yè)常用菌種，以及靈芝菌、紅曲霉、白僵菌等藥用真菌。其中乳酸菌因其較高的安全性和市場認可度而被廣泛應用于中藥發(fā)酵。乳酸菌是一類能利用碳水化合物而產生大量乳酸的細菌的統(tǒng)稱，在自然界分布極為廣泛且物種豐富多樣。乳酸菌發(fā)酵類產品(如酸奶、奶酪、泡菜、納豆等)具有改善腸道菌群微環(huán)境、抑制腸道病原菌的過度生長、保護腸道屏障、調節(jié)腸道吸收不良、減少脂質過氧化、抑制炎性細胞因子釋放等功能。一項縱向比較研究發(fā)現[4]，長期服用乳酸菌發(fā)酵類產品的消費者，其腸道微生物菌群中動物雙歧桿菌、長雙歧桿菌和短雙歧桿菌等益生菌的豐度更高，對于亞油酸的轉化利用更加高效，使得腸道的代謝環(huán)境更加健康。

隨著中藥功能和腸道菌群的相關性研究的深入，人們認識到中藥藥效的發(fā)揮與腸道微環(huán)境存在密切聯系，在藥物進入腸道后會與腸道微生物接觸，被其代謝及轉化，從而體現出不同的藥效功能。乳酸菌作為公認的益生菌，將其和藥物聯合使用可在調節(jié)腸道微環(huán)境的同時促進藥效成分的利用，提升藥物的藥效作用。

利用發(fā)酵的手段可將乳酸菌與中藥的功能進行結合，可促進中藥有效成分的溶出及轉化，改變中藥的功能。此外，利用乳酸菌的腸道菌群調節(jié)功能，可協(xié)助中藥功能的發(fā)揮，并且乳酸菌在發(fā)酵過程中可提高中藥的生物利用度，使其發(fā)揮出更好的藥效功能。發(fā)酵菌種可通過多種作用機制影響中藥藥效，同時中藥也可調節(jié)發(fā)酵菌種的活性。目前研究發(fā)現，與未發(fā)酵的中藥相比，發(fā)酵類中藥常具有更好的藥理功能，發(fā)酵中藥的作用機制也更為豐富，具有良好的應用前景和研究潛力。

文獻總結發(fā)現，以乳酸菌為發(fā)酵菌種的中藥有人參、紅參、葛根、黃芪、麥冬等數百種，這些中藥具有不同的藥理功能，如免疫調節(jié)、抗氧化、調節(jié)腸道菌群等，經乳酸菌發(fā)酵后，其藥效功能均有一定程度的提升(表1)[5-30]。

表1 不同中藥發(fā)酵物的藥理功能

2 乳酸菌發(fā)酵中藥的藥理功能

2.1 免疫調節(jié)

補益類中藥常具有免疫調節(jié)功能。臨床及實驗研究發(fā)現，乳酸菌可調節(jié)機體免疫，某些乳酸菌發(fā)酵中藥可通過多種途徑對機體免疫進行調控。Lee等[26]以短乳桿菌發(fā)酵人參，所得發(fā)酵物可通過抑制巨噬細胞的活性從而發(fā)揮免疫調控的功能，該作用與抑制核因子κB (nuclear factor kappa-B，NF-κB) 的核易位有關。研究者[27，31]以乳酸菌對紅參進行發(fā)酵，發(fā)酵紅參可抑制巨噬細胞的活性，調節(jié)輔助性T淋巴1(T helper cells 1, Th1) 細胞和調節(jié)性T (regulatory T，Treg)細胞的分化，從而緩解免疫抑制和炎癥反應，與未發(fā)酵紅參相比，發(fā)酵后的紅參具有更強的免疫調節(jié)能力。Lee等[9]以植物乳桿菌發(fā)酵黃芪，所得發(fā)酵黃芪可通過調節(jié)誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)介導的環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2, COX2)抑制脂多糖激活的小鼠單核巨噬細胞白血病 (abelson leukemia virus-transformed cell, RAW 264.7)細胞中炎性細胞因子的表達。Oh等[32]以乳酸菌發(fā)酵中藥復方柞蠶散，所得發(fā)酵物能通過抑制巨噬細胞中NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK) 的活性來增強其抗炎作用。Bose等[30]以乳酸菌發(fā)酵中藥復方(白術、神曲、甘草)，所得發(fā)酵復方在對抗脂多糖誘導的炎癥損傷方面有很好的作用。SHEN等[33]以干酪乳桿菌分別發(fā)酵了黃芪、魚腥草、金銀花、丹參、桔梗、白蓮草，比較發(fā)現黃芪和丹參適合乳酸菌發(fā)酵，所得發(fā)酵黃芪和發(fā)酵丹參均有更好的抗炎作用。

綜上所述，人參、甘草、黃芪等中藥材常具備良好的免疫調控和抗炎能力，以乳酸菌對其進行發(fā)酵，可促進其抗炎能力的發(fā)揮，其功能的發(fā)揮通常是乳酸菌和中藥的共同作用產生的。

2.2 抗氧化

過量的自由基會導致癌癥、高血壓、心血管等疾病。乳酸菌可產生超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等具有抗氧化活性的酶類，可清除自由基。乳酸菌中藥具有較好的抗氧化能力，并能發(fā)揮多種藥理功能。YANG等[34]以副干酪乳桿菌發(fā)酵五味子藥渣，并檢測發(fā)酵物對小鼠的抗氧化和肝保護作用，發(fā)現發(fā)酵過程可促進五味子藥渣抗氧化成分的釋放，緩解小鼠的氧化損傷。Park等[35]以植物乳桿菌發(fā)酵洋甘菊，發(fā)現其抗氧化能力隨著發(fā)酵過程而逐漸增加，發(fā)酵洋甘菊的抗氧化能力高于未發(fā)酵洋甘菊，并且發(fā)酵物表現出了較好的殺傷腫瘤細胞能力。Watanabe等[23]比較姜黃發(fā)酵前后的抗氧化能力，其發(fā)酵過程中抗氧化能力逐漸增加，所得發(fā)酵產物在臨床中表現出很好的免疫調控能力。Park等[10]以乳酸菌發(fā)酵刺五加，所得發(fā)酵刺五加具有抗氧化能力，并且可發(fā)揮出較好的抗皺功能。Yang等[36]以嗜酸乳桿菌發(fā)酵黃允海德湯(黃連、黃柏、黃芩和五味子)，發(fā)酵產物的抗氧化能力增強，同時表現出神經細胞保護功能。Filannino等[37]以植物乳桿菌菌株和短鏈乳桿菌發(fā)酵仙人掌，發(fā)酵過程提高了仙人掌果肉的抗氧化和免疫調節(jié)功能。Joung等[38]將荷葉添加進乳酸菌發(fā)酵乳中，所得發(fā)酵物有較好的抗氧化活性，并能提高奶制品的感官接受度。Abdollahzadeh等[39]將中藥大棗添加進嗜酸乳桿菌發(fā)酵乳中，發(fā)酵后的乳制品抗氧化活性及營養(yǎng)價值以提升。Ng等[40]以乳酸菌發(fā)酵金線蓮，發(fā)酵后金線蓮葉、根、莖的抗氧化能力均增強。

許多中藥可通過抗氧化實現降脂、抗腫瘤、改善血糖等功能[41-44]，經乳酸菌發(fā)酵后的中藥抗氧化能力普遍加強。發(fā)酵類中藥的抗氧化特性可做為研究其藥理功能的關鍵切入點。

2.3 腸道炎癥

乳酸菌可通過腸道中的定植發(fā)揮腸道類疾病的治療功能，以乳酸菌發(fā)酵的部分中藥，如桑葉、葛根、六神曲等具有很好的腸道疾病干預能力。Oh等[45]以嗜酸乳桿菌對桑葉進行發(fā)酵，以發(fā)酵桑葉對5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)誘導的腸道炎癥大鼠干預后，可增加粘蛋白2(mucin 2, MUC2)和粘蛋白5AC(mucin 5AC, MUC5AC)基因表達和粘蛋白的產生，并降低炎癥因子白細胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)和髓過氧化物酶 (myeloperoxidase, MPO)表達，從而改善腸粘膜炎大鼠的病理情況。Choi等[28]的研究發(fā)現，短乳桿菌發(fā)酵的葛根可改善葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘導的小鼠結腸炎癥，并恢復結腸中緊密連接蛋白(tight junction，TJ)的表達和結構，恢復損傷的腸道屏障，且發(fā)酵后的葛根具有更好的抗炎能力。谷巍等[46]發(fā)現以嗜酸乳桿菌發(fā)酵的中藥復方能夠有效降低由產毒素大腸桿菌K88引起的小鼠腹瀉情況，提高免疫器官指數，維持腸道菌群平衡，消除體內炎癥反應。Kim等[47]通過DSS誘導小鼠結腸炎，發(fā)現鼠李糖乳桿菌發(fā)酵的中藥復方KIOM(甘草、虎杖、牛蒡、人參、玄參、紫菀，當歸、防風)可緩解結腸炎癥。Park等[48]以結腸腺癌細胞2(colon cancer 2, Caco2)誘導結腸炎細胞模型，發(fā)現發(fā)酵KIOM可通過調節(jié)TJ蛋白表現出抗結腸炎的作用，抑制炎癥因子磷酯酶Cγ(phospholipase C gamma 1, PLCγ1)和蛋白激酶 C(protein kinase C, PKC)的表達。Bose等[30,49]以乳酸菌發(fā)酵白術、神曲、甘草三種中草藥，以所得發(fā)酵中藥的混合提取液對新霉素誘導的腸道損傷大鼠進行干預，發(fā)現該發(fā)酵復方可增加封閉小帶蛋白1 (zonula occludens 1, ZO-1)和閉合蛋白1(claudin-1, CLDN1)在結腸中的表達，緩解結腸炎的發(fā)生。WANG等[50]以混合乳酸菌對中藥六神曲飲片進行發(fā)酵，所得發(fā)酵物可降低斷奶仔豬的腸黏膜炎癥因子水平，有效緩解仔豬的斷奶應激反應，并能改善其腸內容物中有機酸的濃度。

乳酸菌本身具有調節(jié)腸道微環(huán)境、調節(jié)腸道炎癥的功能，將乳酸菌與具有抗炎功能的中藥進行發(fā)酵，可在體內共同發(fā)揮腸道炎癥調節(jié)功能。上述研究表明，經過合理的搭配，乳酸菌發(fā)酵類中藥可對腸道炎癥類疾病發(fā)揮較好的藥效，可能是未來發(fā)酵類中藥的藥理研究方向之一。

2.4 神經退行性疾病

在神經退行性疾病中，神經元的結構和功能會發(fā)生改變，包括神經元的死亡和星型膠質細胞的分泌失衡，可導致記憶減退及認知障礙。某些中藥及處方對神經退行性疾病有較好的療效。此外，腸道菌群與神經退行性疾病存在關聯，乳酸菌可通過腸道菌群的干預實現神經退行性疾病的治療。

部分研究發(fā)現，乳酸菌發(fā)酵后的某些中藥可發(fā)揮較好的神經退行性疾病調控功能。Nagao等[24]以副干酪乳桿菌發(fā)酵人參，所得發(fā)酵人參能改善神經元細胞的死亡和小膠質細胞的失活，從而恢復短暫腦缺血和β-淀粉樣蛋白注射誘導的大鼠空間記憶障礙。Weon等[18]以混合乳酸菌(長雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌、腸系膜明串珠菌)發(fā)酵黨參，所得發(fā)酵產物可通過抗氧化作用和抑制凋亡調節(jié)因子Bax和半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的表達來保護HT22神經細胞的損傷。Park等[51]以乳酸桿菌發(fā)酵十全大補湯，所得發(fā)酵產物能通過BDNF/CREB/Akt通路治療神經退行性疾病相關的記憶障礙。Weon等[52]以乳酸菌發(fā)酵補中益氣湯，發(fā)酵產物具有改善神經保護和認知功能的作用。Yim等[53]以植物乳桿菌發(fā)酵四君子湯，發(fā)酵物能有效抑制氧化應激和基質金屬蛋白酶的損失，從而表現出治療神經損傷相關疾病的潛力。

盡管某些發(fā)酵類中藥可對神經類疾病進行治療，其具體的干預機制尚不明確，目前仍需開展更多系統(tǒng)性的研究。

2.5 肥胖

乳酸菌對肥胖具有干預功能，其功能的發(fā)揮與腸道菌群有關，乳酸菌在宿主腸道內可產生多種維生素影響宿主的營養(yǎng)代謝。同時，研究發(fā)現乳酸菌發(fā)酵后的中藥可通過多種機制干預并治療肥胖癥狀，這為肥胖的治療提供了新的治療方案。Oh等[54]以乳桿菌發(fā)酵紅參，所得發(fā)酵紅參可減少小鼠體重的增加和脂肪積累，并能調控總膽固醇、空腹血糖水平和胰島素的穩(wěn)態(tài)。Choi等[29]以短雙歧桿菌對葛根進行發(fā)酵，發(fā)酵葛根有具有良好的降脂功效，并觀察到了某些具有抗肥胖和抗炎活性的微生物群落的富集。Min Chul Kho等[7]發(fā)現發(fā)酵紅參可改善高脂飲食大鼠的血脂異常、高血壓和脂肪肝等癥狀。Wang等[55]以乳酸菌發(fā)酵魚腥草，發(fā)酵魚腥草能抑制成熟3T3-L1脂肪細胞的脂解作用，還可降低高脂飲食誘導的肥胖大鼠體重增加，其降脂機制與脂肪細胞的分解、抑制相關轉錄因子表達和阻斷前脂肪細胞的分化有關。Wang等[56]通過乳桿菌和薏仁制成的發(fā)酵乳可緩解高脂血癥，并能減少高脂相關的氧化應激的產生。

2.6 美白抗皺

乳酸菌的酵素類產品可用于皮膚管理中的美白祛皺。此外，某些中藥天然產品也可用于化妝品原料的開發(fā)。研究發(fā)現，某些經過乳酸菌發(fā)酵的中藥具有很好的保濕、美白、抗皺的藥理功能。Lee等[27]以短鏈乳桿菌發(fā)酵紅參，所得發(fā)酵物可提高Rg3、Rg5、Rk1等稀有人參皂苷的含量以及黃酮類化合物的含量，發(fā)酵后抗皺功效和美白功效得以提升。江南等[14]以嗜酸乳桿菌發(fā)酵麥冬，所得發(fā)酵物具有良好保濕性能，可作為化妝品原料開發(fā)。Choi、Im等[15-16]以乳酸菌對蜜樹茶進行發(fā)酵，所得發(fā)酵物可以防止紫外線誘導的皺紋形成，這一體內研究表明，發(fā)酵蜜樹茶可作為抗衰老護膚品的潛在研究對象。

2.7 家禽生長調節(jié)

乳酸菌發(fā)酵后的動物飼料富含益生菌、有機酸等，可提高動物的生長性能、改善免疫力。某些中藥及中藥渣經乳酸菌發(fā)酵后，可用于動物飼料的添加，發(fā)揮較高的養(yǎng)殖及農牧價值。史洪濤等[20]以乳酸菌發(fā)酵黃芪和甘草，所得提取液可顯著提高肉雞的平均日增重、降低料肉比，促進生長性能，顯著提高免疫器官指數，提高胸肌和腿肌的粗蛋白質含量，提高肌肉的多汁性和肉類品質，改善風味。XIE等[57]以植物乳桿菌發(fā)酵涼茶渣，所得發(fā)酵物可提高荷斯坦小母牛的生長性能，增加能量利用效率，增強免疫力，并能緩解熱應激反應。郭宏偉等[58]以乳酸菌對扶正解毒口服液進行發(fā)酵，所得發(fā)酵復方能夠顯著提高肉雞生長性能和免疫指標，且能改善雞肉品質。高鵬輝等[59]以植物乳桿菌對中藥復方(茯苓、黃芪、陳皮、板藍根、山楂、黃柏)進行發(fā)酵，所得發(fā)酵物能夠增加仔豬平均日采食量、提高平均日增重、降低料重比，降低斷奶初期仔豬腹瀉率，提高血清中總蛋白、IgG含量，增強仔豬免疫能力。潘子強等[60]以乳酸菌發(fā)酵中藥飼料，發(fā)酵中藥飼料能促進雛雞對養(yǎng)分的吸收，提高飼料轉化率、出欄率，降低發(fā)病率、料肉比，對雛雞的生長性能有一定的益處。QIAO等[8]研究發(fā)現植物乳桿菌發(fā)酵黃芪對肉雞的生長性能、血清生化指標和糞便微生物結構有一定的正向影響。

隨著“限抗令”的推進，乳酸菌發(fā)酵類中藥可代替抗生素發(fā)揮其功能，在畜牧養(yǎng)殖中有很好的發(fā)展前景。此外，以乳酸菌發(fā)酵的中藥藥渣對禽類進行飼喂，可減少中藥資源的消耗，提高中藥材的利用率。目前乳酸菌發(fā)酵中藥的研究多聚焦于其對畜禽生長性能的改善，未來研究中可對發(fā)酵過程中的成分變化進行研究，從而提高發(fā)酵工藝的控制、闡述其在畜禽養(yǎng)殖中的科學內涵。

3 乳酸菌發(fā)酵中藥的增效機制

3.1 乳酸菌促進中藥藥效成分的釋放

細胞壁是影響中藥有效成分溶出的主要屏障。研究發(fā)現，經乳酸菌發(fā)酵后，中藥的藥效成分含量通常會升高，推測其是由乳酸對纖維素的酸水解和纖維素酶對纖維素進行的酶解所引起的，細胞壁的纖維素被破壞，從而提高了藥材有效成分的溶出率，增強中藥藥效的發(fā)揮。

大量研究發(fā)現經過乳酸菌發(fā)酵后中藥藥效成分具有更高的釋放率。劉洋等[61]分析了益生菌發(fā)酵王不留行和益母草后的總黃酮、總生物堿、總皂苷和粗多糖的含量，發(fā)現經發(fā)酵后其可溶性活性成分含量均有顯著提高，推測其與發(fā)酵過程中的酶解作用有關。郭舒臣等[62]分析了植物乳桿菌發(fā)酵柴胡的成分變化，發(fā)現異槲皮苷、蘆丁、槲皮素-3-O-β-L-阿拉伯糖苷、DL-3-苯基-2-羥丙酸含量均增加，并且其抗菌活性有所增加。Weon等[18]以三種混合乳酸菌發(fā)酵黨參，發(fā)現發(fā)酵后的黨參中4-羥基苯甲酸、咖啡酸、香草酸、4-香豆酸、反式阿魏酸、咖啡因的含量均升高。ZHANG等[63]采用乳酸菌、醋酸菌、酵母菌的混合菌對玫瑰和棗仁進行發(fā)酵，所得發(fā)酵物中具有抗氧化功能的沒食子酸和酸棗仁苷的含量均有所提升。Yim等[53]測定了植物乳桿菌對發(fā)酵四君子湯中成分含量變化發(fā)現，發(fā)酵后甘草酸、甘草素和蒼術內酯含量均增加，發(fā)酵物具有很好的神經細胞保護功能。

盡管經過乳酸菌發(fā)酵后藥效成分含量增加為常見的現象，然而其促進藥效成分釋放的機制尚缺少直接的證明，這將是未來證明乳酸菌發(fā)酵中藥科學性的關鍵點。

3.2 乳酸菌對中藥成分的轉化

發(fā)酵過程中，中藥中的大分子成分會被益生菌的酶催化，藥物的結構發(fā)生分解或轉化，在一定條件下可形成新的化合物，使其易被機體吸收，從而呈現出更強的藥用功能。

相關研究發(fā)現[64]，人參中的某些人參皂苷經乳酸菌發(fā)酵后可生成稀有皂苷，稀有皂苷常具有更好的藥效功能。Lee等[26]發(fā)現短乳桿菌發(fā)酵人參后，稀有皂苷compound K含量增加，稀有皂苷的增加與發(fā)酵人參抗皮膚病的藥理功能有關聯。Lee等[27]發(fā)現經過短鏈乳桿菌發(fā)酵的紅參中人參總皂苷未發(fā)生顯著變化，而Rg3、Rg5、Rk1、compound K、Rh1等稀有皂苷增加，說明在發(fā)酵過程中發(fā)生了人參皂苷的轉化。筆者以發(fā)酵乳桿菌發(fā)酵人參，根據人參皂苷指紋圖譜發(fā)現，發(fā)酵后人參皂苷發(fā)生了轉化[65]。Yang等[66]分析了中藥復方“雙和湯”在被發(fā)酵乳桿菌發(fā)酵過程中的成分變化情況，發(fā)現在發(fā)酵過程中發(fā)生了氫化、去糖基化等反應，肉桂醛、芍藥苷等成分發(fā)生了轉化。HUANG等[67]以乳酸菌發(fā)酵中藥復方黃連解毒湯，經發(fā)酵后巴馬汀和小檗堿含量增加，推測其是由糖苷酶的轉化造成的，成分的變化引起了抑菌功能的增加。

目前研究發(fā)現，乳酸菌通常會造成中藥化學成分中糖苷鍵的斷裂，推測這是由乳酸菌所表達的糖苷酶的酶解反應所造成的。乳酸菌的表達酶系與中藥成分轉化之間的關系可作為發(fā)酵中藥的研究方向之一。

3.3 中藥發(fā)酵基質的增菌功能

在活菌制品中，益生菌活菌數與其保健功效有關，只有當活菌數達到足夠數量時，才能確保益生菌通過消化道后仍大量存活而發(fā)揮其功能。中藥的化學成分較為復雜，含有多糖類、低聚糖類、氨基酸類等，其中的一些成分可促進乳酸菌生長，發(fā)揮增菌效果，從而具有很好的益生元功能。LIN等[68]將枸杞汁添加進干酪乳桿菌發(fā)酵的牛奶中，發(fā)現枸杞可提高發(fā)酵乳中乳桿菌活菌數，并能維持乳桿菌活度，改善發(fā)酵乳風味。Abdollahzadeh等[39]發(fā)現中藥大棗也可發(fā)揮益生元功能，增加發(fā)酵乳制品中的活菌數。HE等[69]研究了人參多糖的促益生菌生長特性，發(fā)現植物乳桿菌與人參多糖共同發(fā)酵可增加其抗氧化功能，并顯著提高活菌數，發(fā)揮潛在益生元功能。

文獻整理發(fā)現，起到增菌功能的中藥通常為多糖含量較高的補益類中藥，表明中藥多糖是引起益生菌增菌的關鍵成分。

3.4 中藥與乳酸菌的體內互作

在以乳酸菌和中藥構成的發(fā)酵體系中，乳酸菌具有益生功能，中藥也具備其自身的藥效作用，在生物體內，益生菌與中藥可共同影響機體代謝，調整機體健康狀態(tài)，兩者基于各自的功能發(fā)揮藥效互作。Kim等[12]以雙歧桿菌發(fā)酵紅參治療過敏性鼻炎小鼠，發(fā)現經過發(fā)酵紅參干預后，小鼠腸道菌群紊亂被改善，并且機體免疫提升，這表明益生菌的發(fā)酵可改善腸道菌群微環(huán)境，從而與中藥紅參在體內發(fā)生互作。FAN等[25]分析了發(fā)酵乳桿菌發(fā)酵人參對酒精性肝損傷小鼠的干預機制，發(fā)現發(fā)酵人參功能的發(fā)揮與腸道菌群有關，益生菌與人參可綜合發(fā)揮干預功效，二者在體內共同發(fā)揮功能。CHEN等[70]發(fā)現益生菌發(fā)酵后當歸補血湯的腸道菌群調節(jié)能力提高，推測發(fā)酵后的中藥可通過調節(jié)腸道菌提高其藥效。筆者前期將乳酸菌和人參組合發(fā)酵，并對發(fā)酵條件進行了優(yōu)化，研究發(fā)現所得乳酸菌發(fā)酵人參可改善抗生素引起的腹瀉，并能恢復腸道菌群動態(tài)平衡，增加腸道菌的物種豐度和多樣性，增加有益菌的豐度，減少有害菌的豐度；此外還可改善腸道炎癥，改善炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10的異常表達，并且經過發(fā)酵人參干預后腸道菌(如Lactobacillussp.、Bacteroidessp.、Clostridioidessp.)的變化與炎癥因子的表達存在關聯性，這與乳酸菌的益生功能與人參的抗炎能力相吻合，推測二者可聯合發(fā)揮藥效[71]。

目前關于發(fā)酵菌株與中藥體內互作機制研究多停留在關聯分析，機體的代謝具有整體性和復雜性，尚缺乏對于乳酸菌發(fā)酵中藥的系統(tǒng)性代謝分析，后續(xù)研究可結合代謝組學、蛋白組學等對中藥發(fā)酵體內增效的科學性進行深入探索。

4 思考與展望

中藥發(fā)酵已有千余年的生產和應用經驗，隨著現代科學技術的進步，傳統(tǒng)中藥發(fā)酵經驗與現代技術相互融合，迸發(fā)出了豐富的創(chuàng)造力。乳酸菌作為益生菌株被用于藥品、食品、保健品的生產，越來越多的證據表明其具備廣泛的生物學功能[72]。

發(fā)酵作為一項生物技術，可將乳酸菌與中藥結合，從而創(chuàng)造新的中藥類型，豐富中藥的品類，為臨床和生產提供更多可能性。乳酸菌發(fā)酵中藥結合了中藥的藥理功能與乳酸菌的益生功能，二者相輔相成，可發(fā)揮一加一大于二的生物學作用。在理論認識上，乳酸菌發(fā)酵中藥同時具備了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的配伍特性和現代發(fā)酵的功能認識，是利用現代手段對于傳統(tǒng)中醫(yī)藥的傳承與創(chuàng)新，具有的巨大的應用前景和研究潛力。

目前對于乳酸菌發(fā)酵中藥的研究中，多停留于簡單的藥理功能的論證，缺乏系統(tǒng)的機制研究，深入的藥理學研究加之于組學分析，可加強對于乳酸菌發(fā)酵類中藥的認識。在未來的研究中，可通過動態(tài)分析發(fā)酵過程中成分及功能的變化，闡述發(fā)酵過程對于中藥功能的影響，從而探討發(fā)酵這一“中藥炮制方式”的科學意義。此外，盡管目前已有大量關于發(fā)酵中藥的研究，其發(fā)酵的規(guī)律性尚缺乏系統(tǒng)的總結，未來可整理發(fā)酵微生物與中藥的搭配類型，分析不同搭配的藥理功能差異，進而搭建中藥發(fā)酵數據庫，從而對中藥發(fā)酵的規(guī)律性進行探究。