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        動脈僵硬度增加的發(fā)生機制及評估方法的研究進展

        2022-01-01 17:24:08蔡子純李紀明
        中國醫(yī)藥導報 2022年30期
        關鍵詞:高血壓

        蔡子純 李紀明

        南京醫(yī)科大學上海東方臨床醫(yī)學院,江蘇南京 211166

        動脈僵硬度(arterial stiffness,AS)是評估動脈的功能指標,通常因年齡、炎癥等原因?qū)е聞用}中膜層的結構和功能發(fā)生改變,引起AS 增加。臨床上用脈搏波速度(pulse wave velocity,PWV)作為AS 的評估指標,已經(jīng)成為公認的金標準,并被諸多臨床研究發(fā)現(xiàn)能夠作為獨立因素預測心血管事件的發(fā)生與發(fā)展[1]。雖然AS 改變與動脈僵硬、動脈粥樣硬化通過共享相似的風險因素而相互關聯(lián),然而在病理形態(tài)學上的差異及對心血管事件的預后意義有諸多不同[2]。如能了解動脈僵硬的具體定義、發(fā)生機制和目前的評估方法,將能更好地利用這個動脈功能指標對心血管事件、神經(jīng)退行性病變等疾病進行預測,對干預患者的治療和預后有極高的價值。

        1 AS 增加的概念

        1.1 AS 增加的定義

        AS 增加主要是彈性動脈的中層發(fā)生結構和功能的改變,包括彈性蛋白和膠原蛋白的比例失調(diào)[3],細胞外基質(zhì)水解酶的產(chǎn)生增多[4]及中層鈣化[4]、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)糖化[5],內(nèi)皮功能障礙[3]和血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)表型轉換[6]等一系列病理生理改變。而動脈硬化作為一種臨床疾病,通常是在動脈內(nèi)膜及中膜發(fā)生細胞代謝物的沉積引起血管變硬[7]。其中動脈粥樣硬化作為動脈硬化的一種形式,主要是脂肪斑塊、膽固醇、鈣、結締組織和其他物質(zhì)堆積在大中型動脈的內(nèi)膜層[2]。

        雖然都存在鈣化,但內(nèi)膜鈣化與動脈阻塞和動脈粥樣硬化斑塊破裂有關,而中層鈣化與血管僵硬、收縮期高血壓和增加的PWV 有關[8]。因此,雖然這三者在發(fā)病因素上都與年齡、吸煙和高密度脂蛋白水平有關[9],但AS 在預測心血管事件發(fā)生風險上具有極高的價值。

        1.2 AS 增加對全身系統(tǒng)的影響

        AS 的增加被證實是影響心血管疾病發(fā)生風險的重要因素[1]。首先,有研究顯示,AS 增加是高血壓發(fā)生的獨立預測因素,且對于高血壓患者來說暗示著預后不良[10]。其次,血管壁發(fā)生僵硬會導致血管脈動應力和應變發(fā)生改變,從而引起內(nèi)皮剪切力的改變,誘導血管重塑甚至動脈粥樣硬化的發(fā)生[11]。而當主動脈僵硬時,心臟的后負荷增加,從而引起心肌的耗氧量增加,心肌灌注減少,導致心力衰竭和相關冠狀動脈疾病的發(fā)生[11]。

        除了心血管系統(tǒng)的影響,動脈僵硬還會對一些高灌注器官如腦、腎造成微循環(huán)損傷,引起微血管的損傷、修復和重塑,從而導致阿爾茨海默病、血管性癡呆等退行性病變和慢性腎臟病的發(fā)生[5]。因此AS 增加,增加了高血壓、心力衰竭、神經(jīng)退行性病變和腎臟疾病等方面的發(fā)生風險,如果能夠了解AS 增加的機制,就有機會對其病理改變進行靶點調(diào)控,逆轉僵硬,減少心血管等事件的風險。

        2 AS 增加的發(fā)生機制

        2.1 AS 改變的結構因素

        衰老引起的動脈僵硬過程中,最重要的改變就是動脈中膜彈性蛋白的減少和膠原蛋白的增多[3]。彈性蛋白形成的彈性纖維為動脈提供了可逆的彈性,與VSMC 一起構成了動脈泵血能力的基礎,而膠原蛋白主要應對血壓上升時,限制血管壁的過度膨脹[12]。彈性蛋白的半衰期僅為40~50 年,成年后不再合成[13],因此當機體發(fā)生衰老,體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)代謝產(chǎn)物增多,ROS 和一些炎癥因子會對彈性蛋白造成損傷,引起斷裂和降解[5],動脈失去拉伸承載成分,增加的管腔壓力或高血壓會刺激過多的膠原蛋白生成,而膠原纖維的硬度是彈性纖維的100~1 000倍[4],因此最終彈性蛋白纖維被更硬的膠原纖維取代[14],剩余的彈性蛋白與膠原蛋白交聯(lián)改變了血管的結構與功能,從而導致動脈硬度增加[4]。

        此外,彈性纖維的機械斷裂會導致蛋白酶及其抑制劑之間的平衡喪失,彈性蛋白被多種基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)水解[4]。另外彈性蛋白具有多個有利于鈣沉積的磷灰石礦物質(zhì)的成核位點,鈣鹽結合會誘導彈性蛋白的碎裂[3,14],進而減少彈性蛋白。到了后期,AGEs 增多[5],能夠誘導膠原蛋白與其交聯(lián),使血管壁的硬度進一步增加[3],助長了彈性纖維的脆性和斷裂[4]。

        如上所述,彈性蛋白在體內(nèi)并不具備更新的特性,由機械斷裂、蛋白水解、中層鈣化和晚期糖化引起的年齡或病理相關變化,導致動脈管壁中彈性蛋白的減少,膠原蛋白的增多,是引起動脈管壁僵硬度增加的主要原因。

        2.2 AS 改變的功能因素

        2.2.1 內(nèi)皮功能障礙 血管中構成細胞的功能也會影響動脈僵硬的發(fā)生,主要包括內(nèi)皮功能障礙[3,14-16]和VSMC 增殖、鈣化[6,17-19],而其中內(nèi)皮功能障礙又被認為是動脈僵硬的主要功能性原因。血管張力由內(nèi)皮細胞生成的血管活性物質(zhì)的平衡決定[14],其中內(nèi)皮細胞分泌的NO 會使血管松弛[14]。但當機體發(fā)生衰老或炎癥,ROS 產(chǎn)物或炎癥因子會降解NO,進而影響血管舒張功能[15]。此外,內(nèi)皮功能障礙還會因為ROS 產(chǎn)物增多促進氧化應激的增加,對血管產(chǎn)生損傷,進一步引起血管炎癥反應和收縮狀態(tài),最終導致血管纖維化和動脈僵硬的發(fā)生[3]。因此,內(nèi)皮完整度和合成NO 生物學功能與動脈僵硬的發(fā)生密切相關。

        2.2.2 平滑肌細胞表型轉換VSMC 在維持血管的結構和功能上發(fā)揮著至關重要的作用[20]。VSMC 在內(nèi)膜層,與動脈粥樣斑塊的啟動、發(fā)展和穩(wěn)定相關,而在中膜層,主要維持組織彈性、管壁應力平衡和血管僵硬度[6]。通常,VSMC 處于正常生理狀態(tài)下的收縮表型,能夠促進血管的收縮和舒張,調(diào)節(jié)血流[6],同時彈性蛋白能夠幫助維持VSMC 的收縮表型[17]。而當出現(xiàn)炎癥反應或氧化應激時,VSMC 會從收縮表型向合成表型轉化,合成更多的膠原蛋白增加血管硬度,合成MMP促進VSMC 自身向損傷部位的遷移[6],但同時也減少了彈性蛋白的數(shù)量[4],增加了血管的脆性。

        此外,合成型或成骨型的VSMC 會釋放細胞外囊泡(extracellular vesicle,EV),具備鈣結合能力和成骨細胞樣的細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的生物學功能[18],而后者會誘導內(nèi)皮細胞和VSMC 產(chǎn)生骨形態(tài)發(fā)生蛋白[6],繼續(xù)誘導VSMC 向成骨型VSMC 轉化,最終形成中層鈣化[8,18],增加AS,進而增加血管的剛性。

        2.3 動脈僵硬的發(fā)生與高血壓的因果關系

        以前研究者認為血壓是AS 增加的始動因素之一,但近些年實驗研究發(fā)現(xiàn),動脈僵硬的發(fā)生早于高血壓的發(fā)生[21]。同時這一結果與一些臨床隊列研究的結果類似,研究者發(fā)現(xiàn)動脈僵硬指標的升高與較高的高血壓發(fā)病風險相關,同時初始血壓與進行性主動脈僵硬的風險無關[22]。此外,研究者對治療不足的高血壓患者進行降壓治療時,發(fā)現(xiàn)血管結構功能的變化較平均動脈壓力對動脈僵硬發(fā)生發(fā)展的影響程度更高。此外,超聲心動圖確定的主動脈僵硬度可預測血壓正常個體的高血壓進展[23],進一步強調(diào)了動脈僵硬對預測心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要作用。

        綜上所述,動脈僵硬的成因涉及血管中層結構蛋白的改變、內(nèi)皮功能障礙和VSMC 的表型轉化等,過往研究人員無法確定的血壓與AS 改變的先后關系也被證實,AS 的發(fā)生往往早于血壓的改變,血壓波動引起的僅僅是功能上的AS 改變,并非真正意義的結構上改變。

        3 AS 的測量與臨床應用

        臨床上反應動脈僵硬的指標有許多,常用的是PWV、中央動脈波形分析、動脈壓力容積指數(shù)(arterial pressure volume index,API)和動脈脈速指數(shù)(arterial velocity pulse index,AVI)[24]及心踝血管指數(shù)(cardioankle vascular index,CAVI)。值得一提的是,微RNA(micro-RNA,miRNA)作為一種內(nèi)源性的非編碼RNA,已被發(fā)現(xiàn)與AS 的增加有關,因其具有短小、單鏈、高度保守、便于檢測等特點,被認為具有成為檢測動脈僵硬的生物標志物的潛力。

        3.1 PWV

        人體的動脈系統(tǒng)可以被理解成一個動脈樹樣的傳播模型,心臟泵血以后會沿著血管產(chǎn)生一個向前的軸向壓力波,并以一定的速度前行,即PWV[25]。臨床上為了測量便捷,常使用股動脈脈搏波速(carotid-tofemoral pulse wave velocity,cfPWV)來代替PWV,已有流行病學研究發(fā)現(xiàn)其能獨立預測心血管死亡風險[2]且有潛力評估糖尿病患者患心血管疾病風險[26]。此外,臂踝脈搏波速度(brachial ankle pulse wave velocity,baPWV)作為臨床常用測量指標之一,已被發(fā)現(xiàn)是血壓縱向升高及新發(fā)高血壓的獨立預測因子[27]。

        PWV 也有一些測量上的局限,主要緣于測量位置并沒有進行統(tǒng)一標準,且受被檢測者的身體狀態(tài)的影響,但PWV 仍被認為是目前評估動脈僵硬的金標準。

        3.2 中心動脈波形分析

        中心動脈波形分析包括中心收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、中心脈壓(pulse pressure,PP)和增強指數(shù)(arterial reflected wave augmentation index,AIx)。主動脈發(fā)生僵硬時,反射波速度變快,會落在收縮壓前期,進一步增高收縮壓,而舒張壓相對減少,進而又增大脈壓,減少心肌灌注[28],因此臨床廣泛應用AIx 來評估動脈僵硬的程度。高水平的Alx 已被證實與冠心病或糖尿病的全因死亡率有關[26]。此外有研究顯示,SBP 比AIx 更能反映動脈僵硬的情況[28],但波形的傳遞函數(shù)本身不夠精準,且AIx 的測量對高頻信號要求很高[28],因此該方法也有一定的局限性。

        雖然有許多研究會把PWV 和中心動脈波形的分析指標混合使用,但這些指標所代表的真正生理意義是不同的。PWV 作為正向波的傳播速度,代表固有僵硬程度,而中心動脈波形分析的指標中心SBP,中心PP 和AIx 受心率和心室收縮力的影響[28],因此中心動脈波形指標更與年齡和心功能狀態(tài)有關。

        3.3 API 和AVI

        API 和AVI 是新型無創(chuàng)檢查動脈功能的手段,通過在手臂佩戴袖帶檢測脈搏波并對分化的波形進行分析,以此評估動脈僵硬情況。API 主要反映了肱動脈的僵硬,AVI 的增加主要反映從主動脈到肱動脈的僵硬程度,并且有研究證明,AVI 與已知的心血管疾病風險因素相關[29]。

        3.4 CAVI

        CAVI 是通過血壓、心踝PWV、心音監(jiān)測和心電圖計算得出的[14],反映了主動脈、股動脈和脛動脈的整體僵硬度,改善了測量值對測量血壓的依賴性,這種依賴性存在于baPWV中[14]。

        3.5 miRNA 與AS

        近些年,通過對不同群體進行miRNA 表達譜的分析并檢測其動脈僵硬的指標,發(fā)現(xiàn)一些miRNA 可能成為潛在預測動脈僵硬的生物標志物,如低水平的miR-21 反映了高血壓患者血壓控制良好后動脈僵硬的改善情況,并有希望作為高血壓預后的潛在標志物以及未來治療的靶點[30]。miR-425-5p 和miR-451a 有潛力成為類風濕關節(jié)炎患者預測心血管疾病風險的生物標志物[31]。miR-29b 在2 型糖尿病患者中顯著下調(diào),因此miR-29b 可能作為檢測青少年患糖尿病早期AS 改變的生物標志物[32]。miRNA 的血清檢測的便捷性使其有潛力成為臨床預測、評估和反映PWV 的指標,但其時效性還有待進一步研究。

        目前baPWV、API 和AVI 的指標成為流行性病學研究中反映人群PWV 的間接指標。然而評估冠狀動脈、腦動脈等不位于體表的AS 的方法尚少,如果有對應方法出現(xiàn),其能更直接地反映臨床心臟、腎臟疾病的情況,那對其早期診療,預后分析都有很大意義。

        AS 被認可對心血管疾病的預測、診斷、評估和預后有著極大的臨床價值。目前研究者在評估AS 時,公認PWV 作為金標準,同時為了檢測的便捷性,衍生出baPWV、CAVI 等操作性強的指標來評估AS 的改變,這無疑為大規(guī)模的隊列研究奠定了技術基礎,但不可否定這些方法都存在一定的局限性,與此同時miRNA的血清學檢測有潛力成為更加簡便的間接評估方法。目前對其機制了解有限,現(xiàn)有的發(fā)生機制能夠與動脈硬化、動脈粥樣硬化進行區(qū)分,但疾病之間的相互作用關系極為復雜,而實驗研究讓我們認識到AS 的改變早于高血壓的改變,更加提醒其能夠作為早期預測心血管事件發(fā)生的珍貴價值。因此,對AS 的臨床研究和機制研究有待繼續(xù)深入,因其有潛力作為一級預防慢性病的早期指標。

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