蔡子純 李紀明

南京醫(yī)科大學上海東方臨床醫(yī)學院，江蘇南京 211166

動脈僵硬度（arterial stiffness，AS）是評估動脈的功能指標，通常因年齡、炎癥等原因?qū)е聞用}中膜層的結構和功能發(fā)生改變，引起AS 增加。臨床上用脈搏波速度（pulse wave velocity，PWV）作為AS 的評估指標，已經(jīng)成為公認的金標準，并被諸多臨床研究發(fā)現(xiàn)能夠作為獨立因素預測心血管事件的發(fā)生與發(fā)展[1]。雖然AS 改變與動脈僵硬、動脈粥樣硬化通過共享相似的風險因素而相互關聯(lián)，然而在病理形態(tài)學上的差異及對心血管事件的預后意義有諸多不同[2]。如能了解動脈僵硬的具體定義、發(fā)生機制和目前的評估方法，將能更好地利用這個動脈功能指標對心血管事件、神經(jīng)退行性病變等疾病進行預測，對干預患者的治療和預后有極高的價值。

1 AS 增加的概念

1.1 AS 增加的定義

AS 增加主要是彈性動脈的中層發(fā)生結構和功能的改變，包括彈性蛋白和膠原蛋白的比例失調(diào)[3]，細胞外基質(zhì)水解酶的產(chǎn)生增多[4]及中層鈣化[4]、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）糖化[5]，內(nèi)皮功能障礙[3]和血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）表型轉換[6]等一系列病理生理改變。而動脈硬化作為一種臨床疾病，通常是在動脈內(nèi)膜及中膜發(fā)生細胞代謝物的沉積引起血管變硬[7]。其中動脈粥樣硬化作為動脈硬化的一種形式，主要是脂肪斑塊、膽固醇、鈣、結締組織和其他物質(zhì)堆積在大中型動脈的內(nèi)膜層[2]。

雖然都存在鈣化，但內(nèi)膜鈣化與動脈阻塞和動脈粥樣硬化斑塊破裂有關，而中層鈣化與血管僵硬、收縮期高血壓和增加的PWV 有關[8]。因此，雖然這三者在發(fā)病因素上都與年齡、吸煙和高密度脂蛋白水平有關[9]，但AS 在預測心血管事件發(fā)生風險上具有極高的價值。

1.2 AS 增加對全身系統(tǒng)的影響

AS 的增加被證實是影響心血管疾病發(fā)生風險的重要因素[1]。首先，有研究顯示，AS 增加是高血壓發(fā)生的獨立預測因素，且對于高血壓患者來說暗示著預后不良[10]。其次，血管壁發(fā)生僵硬會導致血管脈動應力和應變發(fā)生改變，從而引起內(nèi)皮剪切力的改變，誘導血管重塑甚至動脈粥樣硬化的發(fā)生[11]。而當主動脈僵硬時，心臟的后負荷增加，從而引起心肌的耗氧量增加，心肌灌注減少，導致心力衰竭和相關冠狀動脈疾病的發(fā)生[11]。

除了心血管系統(tǒng)的影響，動脈僵硬還會對一些高灌注器官如腦、腎造成微循環(huán)損傷，引起微血管的損傷、修復和重塑，從而導致阿爾茨海默病、血管性癡呆等退行性病變和慢性腎臟病的發(fā)生[5]。因此AS 增加，增加了高血壓、心力衰竭、神經(jīng)退行性病變和腎臟疾病等方面的發(fā)生風險，如果能夠了解AS 增加的機制，就有機會對其病理改變進行靶點調(diào)控，逆轉僵硬，減少心血管等事件的風險。

2 AS 增加的發(fā)生機制

2.1 AS 改變的結構因素

衰老引起的動脈僵硬過程中，最重要的改變就是動脈中膜彈性蛋白的減少和膠原蛋白的增多[3]。彈性蛋白形成的彈性纖維為動脈提供了可逆的彈性，與VSMC 一起構成了動脈泵血能力的基礎，而膠原蛋白主要應對血壓上升時，限制血管壁的過度膨脹[12]。彈性蛋白的半衰期僅為40～50 年，成年后不再合成[13]，因此當機體發(fā)生衰老，體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）代謝產(chǎn)物增多，ROS 和一些炎癥因子會對彈性蛋白造成損傷，引起斷裂和降解[5]，動脈失去拉伸承載成分，增加的管腔壓力或高血壓會刺激過多的膠原蛋白生成，而膠原纖維的硬度是彈性纖維的100～1 000倍[4]，因此最終彈性蛋白纖維被更硬的膠原纖維取代[14]，剩余的彈性蛋白與膠原蛋白交聯(lián)改變了血管的結構與功能，從而導致動脈硬度增加[4]。

此外，彈性纖維的機械斷裂會導致蛋白酶及其抑制劑之間的平衡喪失，彈性蛋白被多種基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）水解[4]。另外彈性蛋白具有多個有利于鈣沉積的磷灰石礦物質(zhì)的成核位點，鈣鹽結合會誘導彈性蛋白的碎裂[3,14]，進而減少彈性蛋白。到了后期，AGEs 增多[5]，能夠誘導膠原蛋白與其交聯(lián)，使血管壁的硬度進一步增加[3]，助長了彈性纖維的脆性和斷裂[4]。

如上所述，彈性蛋白在體內(nèi)并不具備更新的特性，由機械斷裂、蛋白水解、中層鈣化和晚期糖化引起的年齡或病理相關變化，導致動脈管壁中彈性蛋白的減少，膠原蛋白的增多，是引起動脈管壁僵硬度增加的主要原因。

2.2 AS 改變的功能因素

2.2.1 內(nèi)皮功能障礙 血管中構成細胞的功能也會影響動脈僵硬的發(fā)生，主要包括內(nèi)皮功能障礙[3,14-16]和VSMC 增殖、鈣化[6,17-19]，而其中內(nèi)皮功能障礙又被認為是動脈僵硬的主要功能性原因。血管張力由內(nèi)皮細胞生成的血管活性物質(zhì)的平衡決定[14]，其中內(nèi)皮細胞分泌的NO 會使血管松弛[14]。但當機體發(fā)生衰老或炎癥，ROS 產(chǎn)物或炎癥因子會降解NO，進而影響血管舒張功能[15]。此外，內(nèi)皮功能障礙還會因為ROS 產(chǎn)物增多促進氧化應激的增加，對血管產(chǎn)生損傷，進一步引起血管炎癥反應和收縮狀態(tài)，最終導致血管纖維化和動脈僵硬的發(fā)生[3]。因此，內(nèi)皮完整度和合成NO 生物學功能與動脈僵硬的發(fā)生密切相關。

2.2.2 平滑肌細胞表型轉換VSMC 在維持血管的結構和功能上發(fā)揮著至關重要的作用[20]。VSMC 在內(nèi)膜層，與動脈粥樣斑塊的啟動、發(fā)展和穩(wěn)定相關，而在中膜層，主要維持組織彈性、管壁應力平衡和血管僵硬度[6]。通常，VSMC 處于正常生理狀態(tài)下的收縮表型，能夠促進血管的收縮和舒張，調(diào)節(jié)血流[6]，同時彈性蛋白能夠幫助維持VSMC 的收縮表型[17]。而當出現(xiàn)炎癥反應或氧化應激時，VSMC 會從收縮表型向合成表型轉化，合成更多的膠原蛋白增加血管硬度，合成MMP促進VSMC 自身向損傷部位的遷移[6]，但同時也減少了彈性蛋白的數(shù)量[4]，增加了血管的脆性。

此外，合成型或成骨型的VSMC 會釋放細胞外囊泡（extracellular vesicle，EV），具備鈣結合能力和成骨細胞樣的細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的生物學功能[18]，而后者會誘導內(nèi)皮細胞和VSMC 產(chǎn)生骨形態(tài)發(fā)生蛋白[6]，繼續(xù)誘導VSMC 向成骨型VSMC 轉化，最終形成中層鈣化[8,18]，增加AS，進而增加血管的剛性。

2.3 動脈僵硬的發(fā)生與高血壓的因果關系

以前研究者認為血壓是AS 增加的始動因素之一，但近些年實驗研究發(fā)現(xiàn)，動脈僵硬的發(fā)生早于高血壓的發(fā)生[21]。同時這一結果與一些臨床隊列研究的結果類似，研究者發(fā)現(xiàn)動脈僵硬指標的升高與較高的高血壓發(fā)病風險相關，同時初始血壓與進行性主動脈僵硬的風險無關[22]。此外，研究者對治療不足的高血壓患者進行降壓治療時，發(fā)現(xiàn)血管結構功能的變化較平均動脈壓力對動脈僵硬發(fā)生發(fā)展的影響程度更高。此外，超聲心動圖確定的主動脈僵硬度可預測血壓正常個體的高血壓進展[23]，進一步強調(diào)了動脈僵硬對預測心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要作用。

綜上所述，動脈僵硬的成因涉及血管中層結構蛋白的改變、內(nèi)皮功能障礙和VSMC 的表型轉化等，過往研究人員無法確定的血壓與AS 改變的先后關系也被證實，AS 的發(fā)生往往早于血壓的改變，血壓波動引起的僅僅是功能上的AS 改變，并非真正意義的結構上改變。

3 AS 的測量與臨床應用

臨床上反應動脈僵硬的指標有許多，常用的是PWV、中央動脈波形分析、動脈壓力容積指數(shù)（arterial pressure volume index，API）和動脈脈速指數(shù)（arterial velocity pulse index，AVI）[24]及心踝血管指數(shù)（cardioankle vascular index，CAVI）。值得一提的是，微RNA（micro-RNA，miRNA）作為一種內(nèi)源性的非編碼RNA，已被發(fā)現(xiàn)與AS 的增加有關，因其具有短小、單鏈、高度保守、便于檢測等特點，被認為具有成為檢測動脈僵硬的生物標志物的潛力。

3.1 PWV

人體的動脈系統(tǒng)可以被理解成一個動脈樹樣的傳播模型，心臟泵血以后會沿著血管產(chǎn)生一個向前的軸向壓力波，并以一定的速度前行，即PWV[25]。臨床上為了測量便捷，常使用股動脈脈搏波速（carotid-tofemoral pulse wave velocity，cfPWV）來代替PWV，已有流行病學研究發(fā)現(xiàn)其能獨立預測心血管死亡風險[2]且有潛力評估糖尿病患者患心血管疾病風險[26]。此外，臂踝脈搏波速度（brachial ankle pulse wave velocity，baPWV）作為臨床常用測量指標之一，已被發(fā)現(xiàn)是血壓縱向升高及新發(fā)高血壓的獨立預測因子[27]。

PWV 也有一些測量上的局限，主要緣于測量位置并沒有進行統(tǒng)一標準，且受被檢測者的身體狀態(tài)的影響，但PWV 仍被認為是目前評估動脈僵硬的金標準。

3.2 中心動脈波形分析

中心動脈波形分析包括中心收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、中心脈壓（pulse pressure，PP）和增強指數(shù)（arterial reflected wave augmentation index，AIx）。主動脈發(fā)生僵硬時，反射波速度變快，會落在收縮壓前期，進一步增高收縮壓，而舒張壓相對減少，進而又增大脈壓，減少心肌灌注[28]，因此臨床廣泛應用AIx 來評估動脈僵硬的程度。高水平的Alx 已被證實與冠心病或糖尿病的全因死亡率有關[26]。此外有研究顯示，SBP 比AIx 更能反映動脈僵硬的情況[28]，但波形的傳遞函數(shù)本身不夠精準，且AIx 的測量對高頻信號要求很高[28]，因此該方法也有一定的局限性。

雖然有許多研究會把PWV 和中心動脈波形的分析指標混合使用，但這些指標所代表的真正生理意義是不同的。PWV 作為正向波的傳播速度，代表固有僵硬程度，而中心動脈波形分析的指標中心SBP，中心PP 和AIx 受心率和心室收縮力的影響[28]，因此中心動脈波形指標更與年齡和心功能狀態(tài)有關。

3.3 API 和AVI

API 和AVI 是新型無創(chuàng)檢查動脈功能的手段，通過在手臂佩戴袖帶檢測脈搏波并對分化的波形進行分析，以此評估動脈僵硬情況。API 主要反映了肱動脈的僵硬，AVI 的增加主要反映從主動脈到肱動脈的僵硬程度，并且有研究證明，AVI 與已知的心血管疾病風險因素相關[29]。

3.4 CAVI

CAVI 是通過血壓、心踝PWV、心音監(jiān)測和心電圖計算得出的[14]，反映了主動脈、股動脈和脛動脈的整體僵硬度，改善了測量值對測量血壓的依賴性，這種依賴性存在于baPWV中[14]。

3.5 miRNA 與AS

近些年，通過對不同群體進行miRNA 表達譜的分析并檢測其動脈僵硬的指標，發(fā)現(xiàn)一些miRNA 可能成為潛在預測動脈僵硬的生物標志物，如低水平的miR-21 反映了高血壓患者血壓控制良好后動脈僵硬的改善情況，并有希望作為高血壓預后的潛在標志物以及未來治療的靶點[30]。miR-425-5p 和miR-451a 有潛力成為類風濕關節(jié)炎患者預測心血管疾病風險的生物標志物[31]。miR-29b 在2 型糖尿病患者中顯著下調(diào)，因此miR-29b 可能作為檢測青少年患糖尿病早期AS 改變的生物標志物[32]。miRNA 的血清檢測的便捷性使其有潛力成為臨床預測、評估和反映PWV 的指標，但其時效性還有待進一步研究。

目前baPWV、API 和AVI 的指標成為流行性病學研究中反映人群PWV 的間接指標。然而評估冠狀動脈、腦動脈等不位于體表的AS 的方法尚少，如果有對應方法出現(xiàn)，其能更直接地反映臨床心臟、腎臟疾病的情況，那對其早期診療，預后分析都有很大意義。

AS 被認可對心血管疾病的預測、診斷、評估和預后有著極大的臨床價值。目前研究者在評估AS 時，公認PWV 作為金標準，同時為了檢測的便捷性，衍生出baPWV、CAVI 等操作性強的指標來評估AS 的改變，這無疑為大規(guī)模的隊列研究奠定了技術基礎，但不可否定這些方法都存在一定的局限性，與此同時miRNA的血清學檢測有潛力成為更加簡便的間接評估方法。目前對其機制了解有限，現(xiàn)有的發(fā)生機制能夠與動脈硬化、動脈粥樣硬化進行區(qū)分，但疾病之間的相互作用關系極為復雜，而實驗研究讓我們認識到AS 的改變早于高血壓的改變，更加提醒其能夠作為早期預測心血管事件發(fā)生的珍貴價值。因此，對AS 的臨床研究和機制研究有待繼續(xù)深入，因其有潛力作為一級預防慢性病的早期指標。