楊揚(yáng),周家華

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是一類起源于肝內(nèi)二級(jí)以上膽管的惡性上皮細(xì)胞腫瘤[1],由于其解剖定位于肝臟實(shí)質(zhì),手術(shù)方式又與肝細(xì)胞肝癌大同小異,因此一直被劃為原發(fā)性肝癌范疇,是占比僅次于肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的病理類型,占10%～15%[2]。ICC惡性程度高,早期臨床表現(xiàn)不明顯,多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì),該類患者5年生存率僅5%～10%[3],而即使行根治性切除的患者其5年生存率也僅提高至20%～35%[4-6],總體預(yù)后差。

目前腫瘤外科朝著微創(chuàng)化與精準(zhǔn)化方向發(fā)展,HCC微創(chuàng)手術(shù)已在各大中心得以推廣,大量的研究表明微創(chuàng)手術(shù)治療HCC在短期及長(zhǎng)期預(yù)后方面并不亞于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù),甚至在術(shù)后并發(fā)癥及住院時(shí)間方面還具有一定優(yōu)勢(shì)[7-9]。但I(xiàn)CC與HCC有著不同的腫瘤生物學(xué)特征,ICC在早期便會(huì)出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,腫瘤侵襲性更強(qiáng),因此ICC常需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃并擴(kuò)大切除范圍,這些都加大了ICC微創(chuàng)手術(shù)治療難度。目前,微創(chuàng)手術(shù)治療ICC尚處于摸索階段,僅有部分中心獲得較大樣本量研究,關(guān)于其對(duì)患者短期及長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚存爭(zhēng)議,在此,我們就ICC微創(chuàng)治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行回顧總結(jié)。

1 腹腔鏡手術(shù)

腹腔鏡肝切除治療肝臟疾病自上世紀(jì)90年代開(kāi)展以來(lái)[10],已發(fā)展為非常成熟的術(shù)式,并作為HCC手術(shù)治療的常規(guī)手段。但I(xiàn)CC發(fā)病率較低,手術(shù)難度更大,因此腹腔鏡手術(shù)治療ICC起步較晚。Abu[11]等首次于2011年報(bào)道了2例腹腔鏡左半肝及尾狀葉切除治療ICC并獲得良好療效。腹腔鏡通過(guò)1個(gè)小切口便可探查整個(gè)腹腔,窺一“孔”而知全“腹”,提高腹腔轉(zhuǎn)移病灶檢出率,對(duì)ICC這類高侵襲性惡性腫瘤優(yōu)勢(shì)明顯,使部分患者避免盲目開(kāi)腹探查。另外,腹腔鏡具有放大效果,在肝切除中有利于辨認(rèn)肝內(nèi)管道系統(tǒng),避免副損傷,提高手術(shù)精準(zhǔn)性。

1.1 手術(shù)適應(yīng)證 ICC手術(shù)治療的基本原則是保證足夠殘余肝體積基礎(chǔ)上對(duì)腫瘤進(jìn)行R0切除。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,周圍臟器廣泛侵犯,門靜脈、肝動(dòng)脈、肝靜脈主干侵犯,腹腔淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移,則無(wú)法行根治性手術(shù)治療。以往觀點(diǎn)認(rèn)為,腹腔鏡肝切除僅限于Ⅱ、Ⅱ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段單個(gè)直徑≤5 cm的腫瘤[12],但隨著手術(shù)水平的提高及手術(shù)器械的改進(jìn),目前認(rèn)為所有肝段腫瘤均可通過(guò)腹腔鏡切除[13],甚至隨著吲哚菁綠(ICG)熒光染色在肝臟外科的應(yīng)用,外科醫(yī)師還可進(jìn)行腹腔鏡亞肝段切除,大大增加了手術(shù)適應(yīng)證的范圍。

1.2 是否行淋巴結(jié)清掃 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑,有文獻(xiàn)報(bào)道約45.2%[14]的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素,在美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第7版TNM分期中,只要出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即為ⅣA期,第8版中將其降為ⅢB期。目前ICC區(qū)域淋巴結(jié)清掃的意義仍存爭(zhēng)議,Zhou等[15]Meta分析顯示,淋巴結(jié)清掃與患者長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)關(guān),且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高,但淋巴結(jié)清掃的意義主要在于獲得更精確的病理分期,指導(dǎo)后續(xù)輔助治療。因此,美國(guó)肝膽胰協(xié)會(huì)專家共識(shí)建議常規(guī)行淋巴結(jié)清掃[16],術(shù)中應(yīng)清掃至少6枚淋巴結(jié),以實(shí)現(xiàn)腫瘤分期的準(zhǔn)確性。

但目前對(duì)于腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃的有效性尚存爭(zhēng)議。Martin等[17]研究表明腹腔鏡淋巴結(jié)清掃率低于開(kāi)腹手術(shù)組(39%vs.61%,P<0.01),但也有學(xué)者認(rèn)為腹腔鏡的放大作用有助于辨認(rèn)并清掃淋巴結(jié)[18]。Ratti等的研究表明腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃并不會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)清掃相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率升高,甚至發(fā)生率更低,淋巴結(jié)清掃數(shù)目也與開(kāi)腹手術(shù)無(wú)異[19-20]。因此筆者認(rèn)為,區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是ICC腹腔鏡根治的禁忌證,只要操作技巧得當(dāng),精細(xì)解剖,并不會(huì)顯著增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,即使淋巴結(jié)與重要管道粘連嚴(yán)重,也可及時(shí)中轉(zhuǎn)開(kāi)腹,確保手術(shù)的安全。

1.3 短期療效 既往肝切除被認(rèn)為是創(chuàng)傷大的手術(shù),而腹腔鏡肝切除具有切口小,對(duì)腹腔臟器侵襲小的特點(diǎn),同時(shí)腹腔鏡的放大作用也利于精細(xì)解剖,這些都降低了手術(shù)對(duì)患者的創(chuàng)傷。目前,已有多項(xiàng)研究表明,腹腔鏡下ICC根治術(shù)較開(kāi)腹根治術(shù)中失血量更少,術(shù)中肝門阻斷次數(shù)更少,術(shù)中術(shù)后輸血也更少[19,21-23]。腹腔鏡根治的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,術(shù)后死亡率較開(kāi)腹根治患者更低,住院時(shí)間及費(fèi)用也更少,在R0切除率方面,腹腔鏡根治與開(kāi)腹根治并無(wú)差別[22,24]?？傮w來(lái)說(shuō),腹腔鏡下ICC根治短期療效不劣于甚至優(yōu)于開(kāi)腹手術(shù),是一種安全可靠的手術(shù)方式。

1.4 遠(yuǎn)期預(yù)后 腹腔鏡手術(shù)過(guò)程中氣腹造成的煙囪效應(yīng)可能導(dǎo)致術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散,這是腹腔鏡應(yīng)用于ICC這類強(qiáng)侵襲性惡性腫瘤的主要爭(zhēng)議之一。目前研究表明,腹腔鏡根治ICC患者術(shù)后的無(wú)疾病生存期(DFS)及總體生存期(OS)與開(kāi)腹根治相似,差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19-20,23],甚至Ratti等[24]研究發(fā)現(xiàn),在隨訪期內(nèi)腹腔鏡ICC根治患者腫瘤復(fù)發(fā)率較開(kāi)腹根治更低(45.2%vs.56.7%,P=0.05)。針對(duì)多發(fā)(≥2個(gè))或病灶大(直徑≥5 cm)的ICC,國(guó)內(nèi)有團(tuán)隊(duì)研究均表明采用腹腔鏡根治可獲得更佳的短期療效,并且遠(yuǎn)期預(yù)后與開(kāi)腹根治并無(wú)差別[25-26]。但是,以上研究大多為單中心回顧性研究,長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)果仍需要更多大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

2 機(jī)器人手術(shù)

機(jī)器人手術(shù)是一種新興的微創(chuàng)手術(shù)方式,除了具有腹腔鏡的優(yōu)點(diǎn)外,其靈活的操作手臂可在狹小空間操作,同時(shí)機(jī)械臂可避免術(shù)者操作過(guò)程中的手部抖動(dòng),從而有利于重要組織的精細(xì)解剖[27]。Di Benedetto手術(shù)團(tuán)隊(duì)[28]使用機(jī)器人完成了1例聯(lián)合肝臟離斷及門脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)(ALLPS)治療ICC,患者術(shù)后恢復(fù)良好,隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。目前機(jī)器人ICC根治手術(shù)的安全性尚無(wú)大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證,僅有少量研究表明機(jī)器人肝切除患者術(shù)中出血,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,住院時(shí)間較開(kāi)腹肝切除更低,而兩者間DFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[29-30]。關(guān)于機(jī)器人ICC根治的短期療效與長(zhǎng)期預(yù)后尚需更大樣本的研究驗(yàn)證,筆者認(rèn)為,只要術(shù)前合理選擇患者,由具有豐富微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生行機(jī)器人ICC根治是安全有效的。

3 微創(chuàng)熱消融

熱消融治療包括射頻消融和微波消融,其原理為局部高溫使病灶凝固壞死,從而達(dá)到去除病灶的目的。目前大部分熱消融治療可采用微創(chuàng)方式,包括B超/CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺消融和腹腔鏡下消融。對(duì)于早期HCC,熱消融治療已被證實(shí)為安全可靠的非手術(shù)治療手段,其成功率超過(guò)90%,患者5年生存率接近50%,與手術(shù)治療無(wú)異[31-33]。同時(shí)現(xiàn)有研究證實(shí)熱消融治療ICC也是安全有效的。針對(duì)不可切除ICC患者,1個(gè)納入7項(xiàng)研究共計(jì)84例患者的Meta分析表明,行微創(chuàng)射頻消融1、3、5年生存率分別為82%、47%、24%,僅有1例因術(shù)后肝膿腫,感染性休克死亡[34]。國(guó)內(nèi)學(xué)者Zhang等[35]1項(xiàng)納入107例患者的回顧性研究表明,消融相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為2.8%,6、12、18、24個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為67.4%、41.5%、18.2%、8.7%,1、3、5年總體生存率為93.5%、39.6%、7.9%,并且發(fā)現(xiàn)肝功能Child-Pugh A級(jí)和單發(fā)腫瘤患者行消融治療更為獲益,Díaz-Gonzlez等[36]也發(fā)現(xiàn)單發(fā)直徑≤2 cm的ICC患者消融長(zhǎng)期預(yù)后最佳。針對(duì)復(fù)發(fā)性ICC,Zhang等[37]研究發(fā)現(xiàn)單發(fā)腫瘤直徑≤3 cm時(shí),熱消融組與手術(shù)組無(wú)論是DFS還是OS均無(wú)差異,但前者主要并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于后者(3.9%vs.46.9%,P<0.001),但腫瘤直徑>3 cm時(shí),熱消融組DFS及OS均低于手術(shù)組。

4 小結(jié)

綜上所述,腹腔鏡和機(jī)器人治療ICC在術(shù)中出血與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等近期療效方面優(yōu)于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù),長(zhǎng)期預(yù)后也不劣于開(kāi)腹手術(shù),是安全有效的手術(shù)方式。對(duì)于無(wú)法行根治性手術(shù)或者不愿手術(shù)的患者,微創(chuàng)熱消融治療治療也可獲得良好療效,肝功能Child-Pugh A級(jí)和單發(fā)腫瘤≤2 cm患者效果尤佳。對(duì)于單發(fā)腫瘤直徑≤3 cm的復(fù)發(fā)性ICC患者,相較于手術(shù)治療,微創(chuàng)熱消融是更好選擇。