富宏怡 謝京紅 黃欲曉 馬建新 趙新偉

不孕癥是一個全球性的生殖健康及社會性問題,影響著世界上約10%的人口[1]。自1978年輔助生殖技術(shù)開始應(yīng)用于不孕癥治療中,為不孕家庭帶來了福音,然而體外受精-胚胎移植技術(shù)(in vitro fertilization and embryo transfer,IVFET)總體妊娠率為30%～40%[2]。移植胚胎的質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性以及胚胎發(fā)育與子宮內(nèi)膜發(fā)育的同步性是IVF臨床妊娠率的重要影響因素[3]。中醫(yī)藥治療不孕癥有悠久的歷史及獨(dú)特優(yōu)勢,隨著我國IVF-ET技術(shù)的發(fā)展,在該技術(shù)中應(yīng)用中醫(yī)藥技術(shù),中西醫(yī)結(jié)合治療各取所長,提高了IVF-ET的成功率,展現(xiàn)出良好的前景,也是目前研究的熱點(diǎn)[4]。但其應(yīng)用及臨床研究尚處于探索階段。

蔡連香是首都國醫(yī)名師,全國第二、三、五批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)老師,已在中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院從事中醫(yī)婦科臨床工作50多年,臨床中以中醫(yī)中藥為主體,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和檢測技術(shù),辨病辨證相結(jié)合,在治療不孕癥方面經(jīng)驗(yàn)豐富,有獨(dú)到見解。蔡老在多年臨證中形成自己“重視胞宮藏瀉、突出精血理論、重視扶正祛邪”的學(xué)術(shù)特點(diǎn),在近年IVF-ET技術(shù)的治療中,更是不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn),形成“分期結(jié)合辨證”的治療思路。筆者從事中西醫(yī)結(jié)合治療生殖疾病工作多年,有幸跟隨蔡老學(xué)習(xí),現(xiàn)將蔡老在IVF-ET治療中應(yīng)用中醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)與特色淺析如下,與君共饗。

1 臨證圓機(jī)活法,多種辨證模式靈活運(yùn)用

蔡老在IVF-ET周期中充分發(fā)揮中醫(yī)藥助孕作用,在治療中重視精血理論,采用臟腑辨證、沖任辨證,同時順應(yīng)胞宮藏瀉,按月經(jīng)周期規(guī)律特點(diǎn),調(diào)控“腎—天癸—沖任—胞宮”軸之間的平衡協(xié)調(diào),達(dá)到調(diào)經(jīng)種子的目的。不孕證原因復(fù)雜,且多種不孕因素同時存在,中醫(yī)證型同樣復(fù)雜,常常虛實(shí)夾雜,且多種證型兼夾存在,因此臨證時蔡老強(qiáng)調(diào)臟腑辨證、氣血辨證、沖任辨證靈活應(yīng)用,目的是辨清證型,使治療有的放矢;其次辨證時抓住主要病因病機(jī)及證候,靈活組方化裁。

1.1 重視精血理論

受孕是一個復(fù)雜的過程,精血充足是成功妊娠的物質(zhì)基礎(chǔ)。正如《景岳全書·小兒補(bǔ)腎論篇》云:“精合而形始成,此形即精,精即形也?！薄陡登嘀髋啤吩?“精滿則子宮易于攝精,血足則子宮易于容物,皆有子之道也。”精有先后天之分,《靈樞·決氣》云“兩神相搏,合而成形,常先身生,是謂精”,此為先天之精,又稱生殖之精,稟受于父母,為生育繁殖的原始物質(zhì)?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》云“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精”,此為后天水谷之精,來自攝入的飲食物,通過脾胃運(yùn)化及臟腑的生理活動化為精微物質(zhì),并轉(zhuǎn)輸?shù)轿迮K六腑。先、后天之精相互依存,相互促進(jìn),以維持人體之精氣充盈。正如《景岳全書·脾胃》中云“水谷之精本賴先天為之主,而精血又必賴后天為之資”。《景岳全書·血證》云“人之初生,必從精始……血即精之屬也”。血液由水谷精微所化生,對全身各臟腑器官組織起濡養(yǎng)、滋潤的作用。

蔡老重視精血理論,認(rèn)為精血功能正常發(fā)揮與否與婦女孕育關(guān)系密切[5]。婦人以血為本,精血同源,二者是人體生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)。精為生殖之本,精能生血,血亦能化精,互相資生,同時互相轉(zhuǎn)化,有余之血,下歸血海,滋養(yǎng)濡潤胞宮、沖任,血海充盈,由滿而溢,月事以時下,故能有子。孕育貴在聚精養(yǎng)血,胎元賴精血滋養(yǎng)方能穩(wěn)固,精血不足,則難于孕育,不孕患者多為精血不足之虛證。正如《格致余論篇》云:“婦人無子者,率由血少,不足以攝精也?！?/p>

1.2 強(qiáng)調(diào)腎、肝、脾功能協(xié)調(diào)

精血充足有賴于腎、肝、脾各臟發(fā)揮正常作用。中醫(yī)腎—天癸—沖任—胞宮軸的理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)下丘腦—垂體—卵巢軸理論相對應(yīng),腎中精氣轉(zhuǎn)化調(diào)控卵泡發(fā)育與閉鎖[6]。腎主生殖,為先天之本、天癸之源、元?dú)庵皼_任之本。《素問·六節(jié)藏象論篇》云:“腎者主蟄,封藏之本,精之處也?！蹦I氣充盛,腎精充足,血海足,經(jīng)脈暢,是成功孕育的先天條件。肝藏血,主疏泄。精血同源,亦為肝腎同源。肝主疏泄,腎主封藏,兩臟一開一合,一藏一泄,相互配合,是維持正常月經(jīng)與孕育的重要條件。脾主運(yùn)化,為氣血生化之源,起到后天滋養(yǎng)先天的作用。

蔡老認(rèn)為不孕癥的發(fā)生與腎、脾、肝功能失調(diào)有關(guān),如卵泡的發(fā)育、成熟及排出需要腎、肝、脾三臟的共同協(xié)調(diào)作用,腎氣旺盛、肝臟正常的疏泄和脾胃的后天滋養(yǎng),才能使腎—天癸—沖任—胞宮軸發(fā)揮正常功能,卵泡才能生長、發(fā)育并按時排出,反之卵泡生長發(fā)育及排卵將出現(xiàn)障礙。

因此,蔡老認(rèn)為不孕癥治療當(dāng)調(diào)理腎、肝、脾及沖任,精血充足才能達(dá)到助孕的目的。腎虛者以補(bǔ)腎填精為主。腎陰虛者,常用左歸丸、六味地黃丸等加減,且善用血肉有情之品,如炙龜板、紫河車等滋補(bǔ)腎精;腎陽虛者,常用右歸丸、二仙湯等加減,藥物常用巴戟天、杜仲、鹿角霜等;腎氣虛者,常用腎氣丸等加減,藥物常用菟絲子、覆盆子、補(bǔ)骨脂等;伴有焦慮、情志不暢,尤其取卵前后和胚胎移植前后,喜用開郁種玉湯、逍遙散、四逆散等加減,且善用花類藥如玫瑰花、白梅花等疏肝解郁[7],同時注重對患者的心理疏導(dǎo)和心理調(diào)節(jié);針對水不涵木之肝陽偏亢者,在滋腎陰的基礎(chǔ)上加柔肝之品,如白芍、玄參、女貞子、玉竹等;脾胃虛弱者,常用四君子湯、歸脾湯、參苓白術(shù)散等加減,藥物常用黨參、黃芪、白術(shù)、山藥等;脾虛濕盛,痰濕明顯者常用蒼附導(dǎo)痰湯、二陳湯加減,藥物常用白扁豆、薏苡仁、膽南星等。

1.3 細(xì)調(diào)氣血、沖任

《婦人大全良方》云:“夫人之生以氣血為本……氣血者,人之神也,然婦人以血為基本,則血?dú)庑?其神自清,月水如期,血凝成孕?！辈汤险J(rèn)為氣血調(diào)和,才能成功孕育,根據(jù)辨證論治,氣血同調(diào)。采用益氣養(yǎng)血、行氣活血、益氣活血、養(yǎng)血和血等法,遣方用藥更是注重氣藥、血藥的配伍,時時不忘血為氣之母、氣為血之帥、氣行則血行、氣滯則血瘀相關(guān)理論。補(bǔ)血藥物當(dāng)歸、阿膠中常配伍補(bǔ)氣藥黨參、黃芪,使氣生則血生;活血化瘀藥中常配伍補(bǔ)氣之品黃芪等,既防傷正,又使氣行則血行。

沖為血海,任主胞胎,為生養(yǎng)之本。清代名醫(yī)徐靈胎《醫(yī)學(xué)源流論·婦科論篇》云:“凡治婦人病,必先明沖任之脈?！薄杜R證指南醫(yī)案》云:“血海者,即沖脈也……女子系胞,不孕、月經(jīng)不調(diào),沖脈病也?！笨梢娕釉杏c沖任功能關(guān)系密切。蔡老細(xì)致調(diào)理沖任之法有滋沖任、強(qiáng)沖任、調(diào)沖任之別。對于高齡不孕、卵巢功能不全或反復(fù)移植失敗等沖任虧虛者,常以滋沖任為主,善用血肉有情之品如龜甲、紫河車、鹿角膠、阿膠等;對于不明原因不孕癥等沖任功能偏弱者,常以強(qiáng)沖任為主,注重滋補(bǔ)腎陰及調(diào)補(bǔ)腎陽藥的使用,如熟地黃、旱蓮草、菟絲子、女貞子、續(xù)斷、桑寄生、覆盆子、巴戟天等;對排卵障礙性不孕的患者,常以調(diào)沖任為主,注重在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上配合養(yǎng)血疏肝藥如當(dāng)歸、丹參、益母草、柴胡、香附、白芍、白梅花等。

2 蔡連香教授針對體外受精-胚胎移植技術(shù)治療的分階段論治

2.1 IVF-ET周期啟動前及取卵前

現(xiàn)代IVF-ET技術(shù)超促排卵方案多樣,目的均為選擇最佳促排方案,獲取適當(dāng)數(shù)量的優(yōu)質(zhì)成熟卵泡,為形成優(yōu)質(zhì)胚胎奠定基礎(chǔ),這也是IVF-ET的第一環(huán)節(jié)。有專家認(rèn)為IVFET助孕過程中的降調(diào)節(jié)、超促排卵、取卵術(shù)、胚胎移植術(shù)等過程會增加患者緊張焦慮等不良情緒,導(dǎo)致臟腑功能紊亂、腎氣虧虛,在IVF助孕前進(jìn)行2～6個月經(jīng)周期的中醫(yī)調(diào)理尤為重要[8]。

蔡老也認(rèn)為IVF-ET助孕前進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)及癥狀的調(diào)理很有必要,蔡老秉承精血理論,兼顧臟腑功能,細(xì)調(diào)氣血陰陽及沖任,養(yǎng)精蓄銳,使精旺血足,以達(dá)到降低超促排卵外源性促性腺激素用量,提高獲卵率和提高優(yōu)胚率的目的。

蔡老認(rèn)為在此階段主要病機(jī)為腎精不足,應(yīng)以補(bǔ)腎填精為治療大法。補(bǔ)腎中藥可以干預(yù)細(xì)胞自噬,調(diào)控卵巢局部的能量代謝,促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞合成,提高卵子質(zhì)量[6]。蔡老常用自擬“保卵安坤方”[9],藥物組成:醋龜甲、熟地黃、菟絲子、女貞子、紫河車、玫瑰花、丹參、黃精、陳皮等。方中醋龜甲為血肉有情之品,為補(bǔ)腎填精之要藥,配熟地黃增強(qiáng)補(bǔ)腎填精的作用;紫河車為補(bǔ)腎陽的血肉有情之品,與龜甲配伍寓陰陽雙補(bǔ),陰中求陽、陽中求陰之意,另溫陽藥以制滋陰藥的凝滯,使之滋而不膩,不礙生化之機(jī);菟絲子、女貞子、黃精可增強(qiáng)補(bǔ)腎填精作用,且可強(qiáng)沖任;丹參活血祛瘀、清心除煩,玫瑰花養(yǎng)血疏肝;陳皮健脾理氣,防補(bǔ)藥滋膩太過。全方兼顧腎、肝、脾三臟,共奏補(bǔ)腎填精,養(yǎng)血調(diào)經(jīng)助孕之效。根據(jù)個體情況運(yùn)用中藥調(diào)理3～6個月經(jīng)周期,再進(jìn)入IVFET周期。

加減法:陰虛有熱者,去紫河車,加知母、黃柏等;陽虛明顯者,加巴戟天、桑寄生、鹿角霜等;煩躁焦慮明顯者,去紫河車,加柴胡、白芍、制香附、白梅花等;脾虛便溏去黃精,加黨參、山藥、蓮子肉等。

2.2 IVF-ET周期移植前

胚胎成功植入與妊娠不僅需要具有發(fā)育潛能的優(yōu)質(zhì)胚胎,也需要與之同步發(fā)育的子宮內(nèi)膜[10]。然而種植失敗的原因中子宮內(nèi)膜容受不良約占三分之二[11]。子宮內(nèi)膜容受性的提高對胚胎著床率及臨床妊娠率的提高具有重要意義。有研究表明,固腎安胎中藥對子宮內(nèi)膜容受性具有改善作用,能顯著提高凍融胚胎移植后的臨床妊娠率[12]。蔡小蓀認(rèn)為,改善子宮內(nèi)膜容受性,補(bǔ)腎的思想是必須堅(jiān)持的,補(bǔ)腎藥可發(fā)揮提高黃體功能,給胚胎著床提供內(nèi)分泌支持的作用[13]。

蔡老認(rèn)為此階段的主要病機(jī)為肝腎不足,治療上重在調(diào)養(yǎng)子宮內(nèi)膜,是在補(bǔ)肝腎健脾胃強(qiáng)沖任的基礎(chǔ)上重視調(diào)和氣血陰陽的平衡,并使氣血暢通為主。此過程補(bǔ)腎是關(guān)鍵,新鮮周期移植則依據(jù)取卵前用藥原則辨證論治,解凍周期移植前或反復(fù)移植失敗患者,蔡老自擬“補(bǔ)腎助孕方”,藥物組成:菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、太子參、白術(shù)、紫河車、陳皮、白芍等。此方菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、紫河車補(bǔ)腎填精,四藥并用增強(qiáng)補(bǔ)腎之效;太子參、白術(shù)補(bǔ)益脾氣,脾胃功能正常則能化生水谷精微,補(bǔ)后天以養(yǎng)先天;白芍養(yǎng)血柔肝,陳皮理氣調(diào)經(jīng),諸藥合用共奏益腎健脾、養(yǎng)血固沖之功。

加減法:移植前焦慮緊張恐懼者,稍佐白梅花、合歡花、香附等疏肝理氣而不傷陰之品。睡眠欠佳者佐以酸棗仁、遠(yuǎn)志、珍珠母等養(yǎng)心安神。使患者在腎氣盛、肝氣舒、脾胃和、心氣和、沖任旺的狀態(tài)下進(jìn)行胚胎移植,以提高胚胎著床率。

2.3 IVF-ET周期移植后

朱南孫教授認(rèn)為,腎的功能正常與否與孕后的胎養(yǎng)關(guān)系密切,腎主藏精氣,為生殖發(fā)育之本源,能系胎載胎,固攝胎元[14]。談勇教授[15]指出由于1VF-ET周期中超促排卵藥物的使用,使大量卵子同時發(fā)育成熟,需要消耗過多腎精;降調(diào)藥物的使用,直接抑制腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能,此時腎精無以化生,以致孕期難以濡養(yǎng)胎元;穿刺取卵造成顆粒細(xì)胞丟失,使得輔助生殖助孕比自然周期懷孕更容易出現(xiàn)腎氣虧虛。連方等[16]認(rèn)為此時應(yīng)用補(bǔ)腎健脾、固沖安胎中藥可起到改善子宮內(nèi)膜容受性、補(bǔ)充黃體功能的作用。

蔡老認(rèn)為此階段主要病機(jī)為脾腎不足,應(yīng)以補(bǔ)腎養(yǎng)血,助孕安胎為治療原則。研究表明健脾補(bǔ)腎類中藥能促進(jìn)機(jī)體形成對妊娠有利的內(nèi)分泌環(huán)境,同時可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[17-18]。蔡老臨床自擬“補(bǔ)腎安胎方”,方藥組成:菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、紫河車、黨參、白術(shù)、黃芩、蘇梗、白芍等,方中菟絲子、續(xù)斷、桑寄生補(bǔ)肝腎、固沖任、強(qiáng)筋骨,使腎強(qiáng)則胎實(shí);紫河車為血肉有情之品,補(bǔ)益腎精、益氣養(yǎng)血;黨參、白術(shù)健脾益氣,以后天之氣血濡養(yǎng)先天精,胎元得養(yǎng)則固;蘇梗理氣安胎,防方中補(bǔ)藥之滋膩,并可和中止嘔;黃芩清熱安胎,白芍滋陰柔肝養(yǎng)血、止痛安胎。全方共奏補(bǔ)腎健脾助孕,兼有清熱、理氣安胎之效。

加減法:氣虛者,加太子參、生黃芪,以益氣固胎;腰酸者可用巴戟天、杜仲,補(bǔ)腎強(qiáng)腰;取卵后伴腹痛者,可重用白芍、延胡索、甘草以緩急止痛;陰虛有熱明顯者,可加用知母、竹茹、麥冬等滋陰清熱,防止熱擾胞絡(luò)而胎動不安;蔡老注重在孕前和妊娠早期辨病辨證相結(jié)合,并考慮IVF-ET助孕患者的特殊病情,糾其偏盛,補(bǔ)其不足,使氣血陰陽和諧,臟腑功能調(diào)和,孕后方可胎元穩(wěn)固。正如張景岳有言:“凡妊娠胎氣不安者,癥本非一,治亦不同,蓋胎氣不安,必有所因……但當(dāng)隨證、隨經(jīng),因其病而藥之,乃為至善?！?/p>

3 驗(yàn)案舉隅

患者,38歲。未避孕6年未孕,2019年6月19日來蔡連香診室求診。主因繼發(fā)不孕6年、卵巢功能低下于2019年2月外院IVF-ET助孕,胚胎移植后生化妊娠1次。2019年5月21日再次IVF-ET助孕,取卵5枚,成胚3枚,未形成可移植胚胎?；颊咂剿卦陆?jīng)尚規(guī)律,4～5天/25～28天,色暗紅,少量血塊,痛經(jīng)明顯。末次月經(jīng)2019年06月04日。要求中藥調(diào)理后再次IVF-ET助孕?？滔?乏力,自汗多,偶有頭暈,腰膝酸軟,腰臀部涼,納眠可,大便黏、1次/日。舌胖邊齒痕,苔薄白,脈弦細(xì)。輔助檢查:婦科檢查未見明顯異常。月經(jīng)第3天性激素檢查示:FSH:20.97 miu/mL、LH:7.25 miu/mL、E2:34 pg/mL、T:24.63 ng/DL、PRL:3.33 ng/mL,P:0.58 ng/ml;經(jīng)陰道B超示:內(nèi)膜0.6厘米,雙側(cè)卵巢內(nèi)各2～3個竇卵泡。AMH:0.46 ng/mL。男方精液正常。

既往體健,孕2產(chǎn)1,順產(chǎn)1次,生化妊娠1次。診斷為繼發(fā)性不孕癥,卵巢功能低下,IVF失敗史2次,高齡。蔡老辨證為腎脾兩虛、沖任虛損,以補(bǔ)腎健脾、滋沖任為治療法則。方藥:炙龜板、菟絲子各30g,熟地黃、女貞子、紫石英、黨參、刺五加、百合各15 g,炒白術(shù)、山茱萸各12 g,紫河車、陳皮各10 g,蘇梗20 g,補(bǔ)骨脂、烏梅、白梅花各6 g。共14劑,后隨癥加減,治療2個月后患者痛經(jīng)基本消失,乏力、畏寒、腰膝酸軟明顯改善,二便調(diào)。自覺身體、精神狀態(tài)佳。遂于2019年9月外院行IVF助孕第三周期,取卵6枚,形成囊胚3枚,全胚冷凍。

2019年10月09日因準(zhǔn)備解凍移植復(fù)診,末次月經(jīng)2019年9月20日,5天凈,量色可,無痛經(jīng)。2019年09月27日外院宮腔鏡檢查顯示宮腔左側(cè)壁可見少許散在小淚滴樣贅生物,子宮內(nèi)膜病理結(jié)果為慢性子宮內(nèi)膜炎,CD38、CD138(+)。已規(guī)律抗炎治療?？滔掳Y:近2日喉中有痰、色黃質(zhì)黏,食后胃脹,睡眠欠佳、易醒、醒后入睡難,小便頻、每晚起夜2～3次,大便調(diào)。舌稍胖尖紅,苔薄黃,脈滑。證屬:脾虛痰濕,肝腎不足,沖任虛損。治則:健脾胃化痰濕,補(bǔ)肝腎滋沖任。方藥:黨參、生薏苡仁、葛根各20 g,魚腥草、炒扁豆各15 g,刺五加、瓜蔞皮、虎杖各12 g、陳皮、枳殼、浙貝母各10 g,夜交藤30 g,法半夏、烏藥各6 g,砂仁3 g。共14劑,后隨癥加減,并兼顧改善子宮內(nèi)膜環(huán)境,治療1個月。

2019年11月8日行解凍移植,移植1枚囊胚,移植14天血HCG:1267 miu/ml,孕后無不適?？滔?口干、口苦,盜汗、胃脹較前改善,多夢,大便溏、1次/日,小便調(diào)。舌尖紅,苔白稍厚,脈滑。證屬:腎脾兩虛、沖任虛損。治則:補(bǔ)腎健脾安胎,滋沖任。方藥:菟絲子20 g,山藥、黨參各15 g,川斷、蓮子肉、麥冬各12 g,黃芩、蘇梗、石斛各10 g,浮小麥、炒谷芽各30 g,木香、五味子各6 g。共14劑,后隨癥加減,中藥保胎治療至孕三個月,隨訪患者已足月順產(chǎn)1子。

4 結(jié)語

蔡老根據(jù)病情,病證結(jié)合,考慮該患者卵巢功能下降,取卵后未形成優(yōu)質(zhì)胚胎,且生化妊娠一次及癥狀辨證為腎脾兩虛、沖任虛損。在IVF-ET周期啟動前蔡老根據(jù)腎主生殖,腎氣、天癸、沖任以及氣血、臟腑的相互關(guān)系,用填精補(bǔ)腎、疏肝健脾、滋沖任之法診治,患者再次IVF助孕獲卵數(shù)及囊胚數(shù)較前均明顯增加,為成功孕育奠定基礎(chǔ)。解凍移植前結(jié)合癥候治以健脾胃化痰濕,補(bǔ)肝腎滋沖任,改善子宮內(nèi)膜環(huán)境,提高子宮內(nèi)膜容受性,為胚胎著床創(chuàng)造條件。胚胎解凍移植術(shù)后調(diào)整運(yùn)用補(bǔ)腎助孕安胎、滋沖任中藥促進(jìn)著床,且“預(yù)培其損”,預(yù)防生化妊娠。確認(rèn)妊娠后進(jìn)行中藥辨證保胎至孕3個月,最后獲得成功活產(chǎn)。