李愿玲 許光蘭 李國生 趙 媚

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530001，電子郵箱：1207566229@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南寧市 530001)

奴卡菌病是奴卡菌屬引起的局限性或播散性化膿性疾病。奴卡菌病屬于機(jī)會(huì)性感染疾病，呈世界范圍分布，既往發(fā)病率低[1]。近年來，在免疫功能低下或缺損疾病、接受全身糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒性藥物治療的患者中，奴卡菌病的發(fā)病率有所增加[2]?，F(xiàn)將廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下簡稱我院)呼吸內(nèi)科收治的1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺奴卡菌感染的病例報(bào)告如下。

1 病例資料

患者男性，37歲，因“確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡15年，發(fā)熱、咳嗽1天”于2020年7月15日收入院?；颊哂?005年出現(xiàn)全身皮疹，在我院腎內(nèi)科明確診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予激素加環(huán)磷酰胺治療(具體治療方案不詳)，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后出院。其間規(guī)律服藥，2012年因復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰后停用激素。2020年3月因顏面部、雙下肢水腫再次到我院住院，行腎臟活檢術(shù)，病理結(jié)果提示：狼瘡性腎炎(Ⅴ+Ⅳ)型。于2020年3月9日開始接受甲潑尼龍片48 mg(12片/d，1次/d)治療，至5月6日減量為44 mg(11片/d，1次/d)，維持2周后減為40 mg(10片/d，1次/d)，維持2周后減量為36 mg(9片/d，1次/d)維持至今，并于2020年3月11日開始接受環(huán)磷酰胺沖擊治療，擬累計(jì)使用9 g，至2020年5月17日累計(jì)量達(dá)2 g。2020年7月14日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，伴有頭暈、乏力，無咳痰、寒戰(zhàn)、腹瀉。既往有“急性肝炎”病史，否認(rèn)有高血壓病、糖尿病、肺結(jié)節(jié)病史。有飲酒史17年，4個(gè)月前已戒酒，無吸煙史。

入院體格檢查：體溫37.9℃，心率120次/min，呼吸頻率21次/min，血壓 111/73 mmHg。神清，全身皮膚黏膜無黃染，面部無蝴蝶斑，咽紅，扁桃體無腫大。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音。心界不大，心率120次/min，心律整齊，心音正常，未聞及奔馬律。腹軟，腹部無壓痛及反跳痛。四肢關(guān)節(jié)無畸形，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查：血常規(guī)提示白細(xì)胞9.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.2%，紅細(xì)胞3.49×1012/L，血紅蛋白99 g/L。血沉88 mm/h，C反應(yīng)蛋白167.60 mg/L，降鈣素原8.91 ng/mL。電解質(zhì)檢查提示鉀3.07 mmol/L，鈣1.89 mmol/L，鎂0.78 mmol/L，磷0.89 mmol/L。腎功能檢查提示尿酸541 mmol/L，尿素7.80 mmol/L。肝功能檢查提示總蛋白33.2 g/L，白蛋白18.8 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶50 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶27 U/L。血脂檢查提示三酰甘油1.28 mmol/L，總膽固醇4.49 mmol/L。尿常規(guī)檢查提示蛋白質(zhì)(+++)，隱血(+)。凝血功能檢查提示凝血酶原時(shí)間15.6 s，纖維蛋白原6.67 g/L，D-二聚體1.15 mg/L。肺炎支原體抗體檢查呈陽性反應(yīng)，滴度1 ∶160。7月18日胸部CT提示兩肺感染性病變，兩側(cè)胸腔少量積液，肺氣腫。

入院診斷為社區(qū)獲得性肺炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎(Ⅴ+Ⅳ)型。給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉及阿奇霉素抗感染治療，以及免疫抑制、護(hù)胃、補(bǔ)鈣、降脂、預(yù)防血小板聚集等對(duì)癥治療。治療6 d后患者持續(xù)發(fā)熱，最高體溫38.4℃，咳嗽咳痰，為明確病因，積極尋找致病菌，連續(xù)3 d行血、痰及大便培養(yǎng)均未找到細(xì)菌、真菌及結(jié)核桿菌。7月26日復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞20.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比93.7%，C反應(yīng)蛋白107.87 mg/L，降鈣素原1.50 ng/mL。復(fù)查胸部CT提示兩肺感染性病變較前進(jìn)展(見圖1a至圖1b)。結(jié)合胸部CT，考慮為社區(qū)獲得性肺炎(細(xì)菌+真菌混合性感染可能性大)，給予加強(qiáng)抗感染治療，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉及阿奇霉素，改用莫西沙星聯(lián)合伏立康唑抗感染治療。7月29日上午，患者仍發(fā)熱，最高體溫38.5℃，咳嗽咳痰，胸悶氣喘，端坐呼吸，口唇發(fā)紺，雙肺廣泛濕性啰音，指脈氧75%，考慮重癥肺炎(Ⅰ型呼吸衰竭)，轉(zhuǎn)重癥醫(yī)學(xué)科治療，給予機(jī)械通氣糾正呼吸衰竭，停用伏立康唑及莫西沙星，改用亞胺培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療?；颊咴谥匕Y醫(yī)學(xué)科治療5 d后意識(shí)清醒，停止機(jī)械通氣后可自主呼吸，咳嗽較輕，體溫降至36.9℃，復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞12.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比94.5%，降鈣素原0.74 ng/mL。8月2日痰培養(yǎng)檢出奴卡菌屬、肺炎鏈球菌。復(fù)查胸部CT提示兩肺感染性病變，右肺中葉內(nèi)側(cè)段、下葉密度影較前吸收(見圖1c至圖1d)。8月4日痰培養(yǎng)檢出奴卡菌屬?；颊叻尾扛腥据^前減輕，經(jīng)評(píng)估病情后轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療，診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺奴卡菌感染，根據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果給予復(fù)方磺胺甲惡唑片口服及頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注抗感染治療?；颊呓?jīng)治療后咳嗽好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常，復(fù)查胸部CT提示兩肺感染性病變較前吸收(見圖1e至圖1h)，于8月28日出院，繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲惡唑片治療?；颊哂?月24日返院復(fù)查胸部CT，提示肺部炎癥明顯較前吸收(見圖1i至圖1l)。

圖1 胸部CT圖注：a～b為兩肺散在斑片狀、結(jié)節(jié)狀、條索狀高密度影，邊緣模糊，密度不均，部分病灶內(nèi)見支氣管充氣征，左側(cè)少量胸腔積液。c～d為兩肺感染性病變，右肺中葉內(nèi)側(cè)段、下葉密度影較前吸收。e～h為病灶部分較前吸收。i～l為兩肺病灶已大部分吸收，圖k、l為縱隔窗，已無胸腔積液。

2 討 論

本病例的系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史較長，初次診斷時(shí)的資料不完整。今年3月在我院查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體均為陽性，且有口腔潰瘍、腎臟受累、貧血、低補(bǔ)體血癥等表現(xiàn)，符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年推薦的11項(xiàng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)[3]中的4項(xiàng)或者4項(xiàng)以上，在排除感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，明確診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。有關(guān)系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并奴卡菌病的國內(nèi)外文獻(xiàn)較少。Noh等[4]曾報(bào)告1例正在使用潑尼松龍治療的狼瘡性腎炎患者身上分離出肌肉奴卡菌，認(rèn)為早期識(shí)別和鑒定奴卡菌種對(duì)患者的治療及預(yù)后有積極作用。Li等[5]回顧性分析24例自身免疫系統(tǒng)疾病合并肺奴卡菌病患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在自身免疫性疾病并發(fā)肺奴卡菌病的患者中，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡最為常見。宋秀杰等[6]對(duì)84例肺奴卡菌病患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡為患者最常見的基礎(chǔ)病(18 例，占 17%)。長期使用全身糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒性藥物被認(rèn)為是導(dǎo)致肺部播散性奴卡菌病的主要因素[7]。

奴卡菌病以肺奴卡菌較為常見，可經(jīng)血流播散至全身，腦、腹壁、肢體等常受累，其中70%～85%的奴卡菌病的初發(fā)部位為肺部[8]。肺奴卡菌病的癥狀和體征無特異性，診斷較為困難，目前尚無理想的血清學(xué)診斷方法。奴卡菌不是人體的正常菌群，痰、血液、膿液、胸腔積液、肺泡灌洗液、組織標(biāo)本等標(biāo)本中查見奴卡菌即可確診奴卡菌病[9]。影像學(xué)檢查有助于診斷肺奴卡菌病，但其胸部影像表現(xiàn)多樣，診斷特異性及敏感性均不高，最常見的胸部CT表現(xiàn)為中等密度以上的小片狀或大片狀浸潤性病變、實(shí)變、單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)陰影，常有膿腫伴空洞形成，也可有彌漫性結(jié)節(jié)灶或網(wǎng)狀、粟粒樣病變。本病例的胸部CT表現(xiàn)為兩肺散在斑片狀、結(jié)節(jié)狀、條索狀高密度影，伴有胸腔積液，與其他細(xì)菌感染的表現(xiàn)并無特征性鑒別，故在診斷上有一定難度。

由于奴卡菌病的發(fā)病率較低，缺乏大樣本前瞻性研究，目前尚無治療共識(shí)或指南提供最佳的抗菌治療方案。體外藥敏試驗(yàn)是指導(dǎo)臨床用藥的有效方法，針對(duì)沒有進(jìn)行菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)的嚴(yán)重奴卡菌感染病例，賈練等[10]建議以磺胺甲惡唑或甲氧芐啶-磺胺甲惡唑?yàn)榛A(chǔ)的聯(lián)合治療，聯(lián)合治療藥物可選擇阿米卡星、碳青霉烯類、頭孢曲松、利奈唑胺、米諾環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星等。對(duì)于免疫功能正常的奴卡菌病患者，療程至少3～6個(gè)月；而對(duì)于免疫功能低下或存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或播散性感染的奴卡菌病患者，療程應(yīng)酌情延長至6～12個(gè)月。本病例在未檢出奴卡菌之前，經(jīng)驗(yàn)性選擇頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿奇霉素、莫西沙星、伏立康唑、亞胺培南、萬古霉素治療，雖有一定的療效，但效果不明顯。經(jīng)14次痰培養(yǎng)、4次血培養(yǎng)、2次大便培養(yǎng)后，最終痰培養(yǎng)檢出奴卡菌，根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇磺胺甲惡唑聯(lián)合頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉治療，患者臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，出院1個(gè)月后返院復(fù)查胸部CT提示肺部炎癥明顯吸收。系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)奴卡菌感染的主要致死原因是奴卡菌敗血癥、致命性肺炎或腦膿腫。奴卡菌病的病死率主要取決于感染部位，感染灶局限于肺部者的病死率僅為7.6%[11]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并奴卡菌感染患者的死亡率為35%，當(dāng)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，死亡率高達(dá)75%[12]。奴卡菌急性感染者、累及兩個(gè)以上器官的播散性感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者病死率明顯增加[13]。本病例臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，臨床醫(yī)生早期診斷考慮肺真菌病，主要是因?yàn)榛颊呙庖吖δ艿拖?，且接受長期糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物治療，使用多種抗生素治療效果不佳。因此，當(dāng)免疫功能低下患者出現(xiàn)反復(fù)高熱及肺部受累的表現(xiàn)，常規(guī)抗感染治療效果不明顯，在排除真菌性疾病、結(jié)核后應(yīng)考慮奴卡菌病，積極行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，對(duì)奴卡菌病的診斷、治療及預(yù)后十分重要。