中華醫(yī)學會器官移植學分會

1 肝移植術后免疫抑制劑應用原則

目前，肝移植術后免疫抑制治療尚無統(tǒng)一標準，各移植中心都有自己的經驗與方案。免疫抑制劑種類繁多，其不良反應是影響肝移植受者長期生存的危險因素之一[1]。肝移植醫(yī)師應全面掌握各類免疫抑制劑的藥理特點及不良反應，正確有效地評估受者免疫狀態(tài)并結合其自身狀況，根據免疫抑制劑應用原則有針對性地制訂免疫抑制方案[2]。

免疫抑制個體化治療是目前肝移植術后綜合治療的難點和努力方向。免疫抑制治療已從僅著眼于預防和治療移植術后排斥反應，逐步向追求受者和移植物長期存活、藥物不良反應最小化以及改善受者生存質量的同時降低經濟負擔等方向發(fā)展。肝移植術后免疫抑制劑基本應用原則是在有效預防排斥反應的前提下，達到藥物劑量及藥物不良反應最小化，實現(xiàn)個體化給藥。

1.1 聯(lián)合用藥原則

一般利用免疫抑制劑之間的協(xié)同作用，增強免疫抑制效果，同時減少單藥劑量，降低其不良反應。

1.2 精準用藥原則

由于個體間存在藥物代謝動力學差異，某些藥物（如環(huán)孢素、他克莫司等）需要通過監(jiān)測血藥濃度來調整劑量。

1.3 最低劑量原則

肝移植術后早期易發(fā)生排斥反應，免疫抑制劑應用量較大。通過監(jiān)測肝功能、血藥濃度等，在有效預防排斥反應的前提下，維持期酌情減量，最終達到劑量最小化，避免免疫抑制過度，減少因免疫功能降低所致感染和腫瘤等并發(fā)癥的發(fā)生。

1.4 個體化用藥原則

根據不同受者的基礎疾病和合并癥，或同一受者術后不同時段以及用藥順應性和不良反應調整免疫抑制劑種類和劑量[3]。在保證治療作用的同時，兼顧減輕受者經濟負擔。

2 肝移植術后常用免疫抑制劑

肝移植術后免疫抑制劑的發(fā)展提高了受者和移植物存活率，但長期用藥存在較多不良反應，如鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）存在腎毒性。巴利昔單抗和其他淋巴細胞消耗因子，在免疫誘導治療方案中已顯示出其優(yōu)越性。隨著糖皮質激素減量或撤除方案的應用，肝移植術后免疫抑制治療的研究方向是充分利用現(xiàn)有藥物，在減少排斥反應和避免不良反應之間取得平衡，同時探索新型藥物。

2.1 CNI

大多數肝移植中心主要采用以CNI為基礎的聯(lián)合免疫抑制治療。CNI主要包括環(huán)孢素和他克莫司，為細胞因子合成抑制劑，主要作用是阻斷免疫活性細胞的IL-2效應環(huán)節(jié)，干擾淋巴細胞活化。CNI生物利用度個體差異大，治療窗窄[4]。有受者CNI血藥濃度不高卻發(fā)生中毒反應，也有受者血藥濃度在治療范圍內卻發(fā)生排斥反應；即使同一受者，在術后不同時間，維持相同的血藥濃度也可能產生不同的結果。因此，必須通過定期監(jiān)測CNI血藥濃度調整劑量，發(fā)揮藥物的最大作用，同時將不良反應降到最低。

2.1.1 環(huán)孢素 環(huán)孢素是由11個氨基酸組成的環(huán)狀多肽，屬強效免疫抑制劑。環(huán)孢素主要依靠膽汁排泄，肝功能障礙、膽汁淤積癥或嚴重胃腸功能障礙都會影響環(huán)孢素的吸收和代謝。聯(lián)合用藥時，環(huán)孢素初始劑量為6～8 mg·kg-1·d-1，分2次口服，此后根據血藥濃度調整劑量。

環(huán)孢素血藥濃度測定一般以谷值為參考值，術后1個月內維持在200 ng/mL左右，1～6個月內為150 ng/mL左右，6～12個月內100～150 ng/mL，此后根據具體情況低濃度維持。

環(huán)孢素不良反應主要為腎毒性和高血壓，此外還有肝毒性、神經毒性、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、高鉀血癥、震顫、牙齦增生、糖尿病和多毛癥等。

2.1.2 他克莫司 他克莫司作用機制與環(huán)孢素相似，但其抑制T細胞活性的能力為環(huán)孢素的數十倍至數百倍，對已發(fā)生的排斥反應抑制作用優(yōu)于環(huán)孢素。此外，應用以環(huán)孢素為基礎的免疫抑制方案，不可逆的慢性排斥反應問題相對較多，而他克莫司可減少肝移植受者慢性排斥反應的發(fā)生。他克莫司主要經肝臟代謝，肝功能不全者有相對較長的半衰期和較低的清除率，需調整劑量并嚴密監(jiān)測血藥濃度。聯(lián)合用藥時，劑量一般為 0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，分2次口服。進食中等程度的脂肪餐后服藥可導致他克莫司口服生物利用度下降，為達到最大口服吸收率，須空腹或餐前1 h、餐后2～3 h服用。兒童受者通常需給予成人推薦劑量的1.5～2.0倍才能達到與成人相同的血藥濃度，劑量一般為 0.3 mg·kg-1·d-1。

他克莫司血藥濃度測定一般以谷值為參考值，術后3個月內為8～12 ng/mL，3～6個月內為7～10 ng/mL，6～12個月內6～8 ng/mL，12個月以后維持在5 ng/mL左右。

他克莫司主要不良反應為腎毒性、神經毒性和糖尿病，其他不良反應包括震顫、細菌感染、CMV感染和消化道反應等[5]。

2.2 霉酚酸酯

霉酚酸酯和霉酚酸鈉，口服吸收迅速，在肝臟內水解為具有免疫抑制活性的代謝產物霉酚酸，抑制鳥嘌呤合成，選擇性阻斷T細胞和B細胞增殖。霉酚酸酯一般不單獨使用，目前主要用于降低CNI用量，或使用其他免疫抑制劑（CNI或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）出現(xiàn)急性排斥反應的聯(lián)合及補救免疫抑制治療。聯(lián)合用藥時，常規(guī)劑量0.50～0.75 g/次，2次/d。

霉酚酸酯無明顯肝腎毒性[6]。不良反應主要為：（1）胃腸道反應，包括腹瀉、惡心、嘔吐和腹脹等，其發(fā)生率及程度與藥物劑量呈正相關；（2）骨髓抑制：多為白細胞計數減少，嚴重時會出現(xiàn)血小板和/或紅細胞計數減少，骨髓抑制是肝移植術后嚴重并發(fā)癥，需注意監(jiān)測。

2.3 雷帕霉素（西羅莫司）

雷帕霉素是一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑，通過阻斷T細胞活化的后期反應（增殖）抑制細胞從G1期進入S期，阻斷IL-2與其受體結合，使Tc、Td細胞無法成為具有免疫應答作用的致敏性T細胞[7]。推薦雷帕霉素與環(huán)孢素和糖皮質激素聯(lián)用，每天口服1次，應維持用藥時間、方法和劑量的一致性。環(huán)孢素與雷帕霉素存在藥物相互作用，建議服用環(huán)孢素4 h后再服用雷帕霉素。

雷帕霉素主要在肝內代謝，很少經腎臟排泄，因此合并腎功能不全的受者無需調整劑量。但肝功能不全的受者需調整劑量，建議維持劑量減少約1/3。聯(lián)合用藥時，首次應服用負荷量，即維持劑量的3倍；建議負荷量為6 mg/d，維持量為2 mg/d。成人受者應用常規(guī)劑量時一般無需監(jiān)測血藥濃度，兒童受者、肝功能受損及聯(lián)合用藥環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者，需監(jiān)測雷帕霉素血藥濃度。

雷帕霉素不良反應主要為高血脂和骨髓抑制。由于其腎毒性和神經毒性低，與其他免疫抑制劑聯(lián)用可產生協(xié)同作用，同時起到提高療效和相互減少不良反應的目的。此外，因雷帕霉素表現(xiàn)出較強的抗增殖作用，其抗腫瘤作用令人關注[8]。

2.4 糖皮質激素

糖皮質激素主要包括甲潑尼龍和潑尼松，具有特異性和非特異性免疫抑制作用，是術后免疫抑制方案及抗排斥反應治療方案的重要組成部分。其主要作用為溶解免疫活性細胞，阻斷細胞分化，是最早被應用于免疫抑制治療的藥物之一。作為非特異性抗炎藥物，在急性排斥反應治療中可作為一線用藥。

在維持免疫抑制治療階段，長期應用糖皮質激素可能增加感染尤其是病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）復發(fā)和再感染，同時增加腫瘤復發(fā)率，引起和加重糖尿病、高血壓、高血脂、骨質疏松和消化性潰瘍等不良反應。因此，在保證排斥反應發(fā)生率不升高的前提下，各移植中心術后免疫抑制方案調整已逐漸出現(xiàn)糖皮質激素減量或早期撤除的趨勢，通?？稍诟我浦残g后3個月內撤除。

糖皮質激素常規(guī)用法為晨起服藥，術后起始劑量30 mg/d，之后根據病情以5 mg/d速度遞減，直至5～10 mg/d維持。服藥期間注意監(jiān)測血壓、血脂和血糖，建議每年進行1次眼底檢查及骨密度測定。

2.5 免疫誘導藥物

主要為抗淋巴細胞免疫球蛋白制劑，包括多克隆抗體和單克隆抗體：抗淋巴細胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）、抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）、抗CD3單克隆抗體、抗CD25單克隆抗體（巴利昔單抗和達利珠單抗）和抗CD52單克隆抗體（阿侖單抗）等。ALG和ATG主要用于糖皮質激素治療無效的急性排斥反應沖擊治療。臨床常用的抗體制劑為巴利昔單抗，是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體，通過阻斷T細胞與IL-2結合，繼而阻斷輔助性T細胞1增殖信號的傳導而發(fā)揮作用。抗體制劑主要用于圍手術期免疫誘導治療，可以延遲和減少術后早期CNI的使用并實現(xiàn)無糖皮質激素免疫抑制方案，有利于保護腎功能和避免糖皮質激素不良反應；也可用于治療急性排斥反應。在目前的臨床研究中，抗體制劑通常需與其他免疫抑制劑聯(lián)用。常見的不良反應有血壓波動、外周性水腫和胃腸道反應等。

3 常用免疫抑制方案

肝臟是“免疫特惠器官”，肝移植術后急性排斥反應的發(fā)生率低于腎、小腸等其他器官，受者需要的免疫抑制劑劑量也相對較低。而且，肝移植術后早期大多數急性排斥反應是可逆的，及時調整或更換免疫抑制劑后，急性排斥反應會逐漸得到控制、逆轉，很少造成肝纖維化或移植肝失功。

目前，各移植中心一般采用以CNI為基礎的免疫抑制方案，聯(lián)合霉酚酸酯等抗增殖類藥物和/或糖皮質激素[9]。常用的三聯(lián)免疫抑制方案為CNI+霉酚酸酯+糖皮質激素，常用的二聯(lián)免疫抑制方案為CNI+霉酚酸酯 / 糖皮質激素。

針對肝癌肝移植、腎功能受損、再次肝移植以及可能存在高致敏和高危因素的受者，采取調整用藥、聯(lián)合用藥、減少劑量以及制訂個體化治療方案等策略尤為重要。

3.1 肝癌肝移植術后免疫抑制方案

目前，各移植中心嚴格掌握肝癌肝移植適應證，受者術后長期生存率明顯提高。影響肝癌肝移植受者術后長期存活的重要因素是肝癌復發(fā)，除肝癌細胞本身的生物學特性以外，肝移植術后長期免疫抑制治療也是導致肝癌復發(fā)的可能原因。由于術后使用免疫抑制劑導致機體免疫力下降，對肝癌細胞的監(jiān)視和抑制作用減弱，甚至造成對肝癌細胞“免疫耐受”，最終可能導致肝癌復發(fā)。在預防排斥反應發(fā)生的同時，如何降低免疫抑制劑劑量或調整免疫抑制劑種類，是提高肝癌肝移植受者存活率需要解決的重要問題。

隨著對肝癌肝移植術后復發(fā)機制研究的深入，調整基礎免疫抑制方案的策略包括：降低 CNI劑量、西羅莫司替代治療、早期糖皮質激素撤除以及單克隆抗體完全替代的無糖皮質激素方案等。部分受者使用術后無糖皮質激素方案：巴利昔單抗（術前20 mg）+甲潑尼龍（術中5 mg/kg）誘導后，術后給予低劑量他克莫司維持，并在術后第 4天給予第2劑巴利昔單抗。

3.2 腎功能損傷受者的免疫抑制方案

肝移植術后發(fā)生腎功能損傷的機制復雜，術前、術中及術后多個環(huán)節(jié)都可能導致腎功能損傷。長期應用CNI的腎毒性作用可加劇腎功能損傷，甚至影響受者長期生存及生存質量。對此類受者應撤除或使用最小劑量CNI維持，加用霉酚酸酯等其他免疫抑制劑以減少CNI對腎功能的影響。如果腎功能損傷繼續(xù)進展，則需要將CNI轉換為西羅莫司，建議西羅莫司達到穩(wěn)定治療劑量后再完全停用CNI。

3.3 再次肝移植術后免疫抑制方案

再次肝移植受者相對較少，免疫抑制方案的經驗也相對較少。鑒于再次肝移植受者術前已長期應用多種免疫抑制劑，不可能采用統(tǒng)一的免疫抑制方案，應選擇恰當的藥物組合，維持適度的免疫抑制狀態(tài)。借鑒天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心的經驗，再次肝移植受者術后常用免疫抑制方案為：（1）他克莫司+ 霉酚酸酯+ 潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案；（2）抗IL-2 受體抗體 + 他克莫司 + 霉酚酸酯 + 甲潑尼龍四聯(lián)免疫抑制方案。如發(fā)生急性排斥反應，可加大他克莫司用量或使用甲潑尼龍沖擊治療。

3.4 合并感染受者的免疫抑制方案

肝移植術后因長期服用免疫抑制劑，受者免疫功能相對低下，并發(fā)感染的風險較大。對于發(fā)生感染的受者，應準確評估其免疫功能，加強免疫抑制劑血藥濃度監(jiān)測，及時調整劑量，改聯(lián)合用藥為單一用藥。根據受者免疫狀態(tài)和病原微生物監(jiān)測情況，調整 CNI或西羅莫司劑量，感染嚴重時可考慮暫時撤除免疫抑制劑，并酌情使用免疫增強藥物。

3.5 其他特殊受者的免疫抑制方案

他克莫司具有抑制胰島素分泌、升高血糖的不良反應，合并糖尿病或術前血糖正常、術后短期內血糖升高必須依靠胰島素治療的肝移植受者，可減少他克莫司用量或更換為環(huán)孢素或西羅莫司[10]。

環(huán)孢素具有引起受者血壓增高的不良反應，且與劑量密切相關。對于合并高血壓或術后應用環(huán)孢素出現(xiàn)血壓增高的受者，需口服降壓藥物，或聯(lián)用霉酚酸酯以減少環(huán)孢素劑量，或更換為他克莫司。

CNI具有一定的神經毒性，他克莫司神經毒性作用較環(huán)孢素強，可能導致肝移植受者四肢麻木、頭痛，甚至出現(xiàn)精神癥狀。在保證免疫抑制療效的前提下，可聯(lián)用霉酚酸酯以減少他克莫司劑量，從而減輕其神經毒性。

骨髓抑制是霉酚酸酯的主要不良反應之一，使用時應注意監(jiān)測白細胞和血小板情況；當中性粒細胞較少時，應考慮減量或停藥。應用西羅莫司時，同樣需要監(jiān)測骨髓抑制情況，及時做出相應處理。

高脂血癥是西羅莫司的主要不良反應之一。合并高脂血癥的受者在使用該藥物時，應重視監(jiān)測血脂、加強鍛煉以及調整飲食結構，并酌情加用降脂藥物。血脂控制不佳時，應避免使用西羅莫司，可采用他克莫司聯(lián)合霉酚酸酯進行免疫抑制治療。

肝移植術后免疫抑制方案的制訂，一方面依賴于不良反應發(fā)生率更低的新型免疫抑制劑不斷研發(fā)，另一方面則需要更為精確的基因組學、遺傳藥理學及藥物代謝動力學等方法監(jiān)測移植肝損傷，尋找準確評估免疫抑制劑效用和不良反應的特異性免疫監(jiān)測方法。最終實現(xiàn)免疫抑制劑的逐步減量或撤除，避免其不良反應，提高受者長期生存率。

4 肝移植術后排斥反應的診斷和處理

排斥反應是器官移植術后不可避免的病理生理過程，是導致移植失敗的主要原因，其機制復雜，涉及眾多的分子和信號通路。同種異體肝移植術后排斥反應仍較為常見，大多數受者術后可能發(fā)生1次或多次排斥反應，并導致5%～10% 的移植肝失功[11]。按照排斥反應發(fā)生的時間和組織病理學特征，肝移植術后排斥反應分為超急性排斥反應、急性排斥反應、慢性排斥反應和移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）。

4.1 超急性排斥反應

4.1.1 病 因 超急性排斥反應是由于受者體內預存針對供者抗原的抗體，該抗體與供者抗原結合后激活補體繼而誘導體液免疫反應，在移植肝開放血流后數分鐘至數小時內發(fā)生，使移植肝迅速失去功能。臨床上同種異體肝移植超急性排斥反應發(fā)生極為罕見，主要見于ABO血型不相合肝移植。

4.1.2 臨床表現(xiàn)與診斷 移植肝開放血流后數分鐘至數小時內出現(xiàn)嚴重肝功能異常、凝血功能障礙、難以糾正的酸中毒、意識障礙及門靜脈血栓形成、肝動脈栓塞等。移植肝迅速腫脹，質地變硬，表面顏色變黑。組織病理學表現(xiàn)為大片肝組織出血壞死、壞死性脈管炎、廣泛微血栓形成和中性粒細胞浸潤，但病灶內缺乏淋巴細胞浸潤，且膽道系統(tǒng)并未受累。因超急性排斥反應癥狀特殊，根據臨床表現(xiàn)即可明確診斷。

4.1.3 預防與治療 超急性排斥反應預后十分兇險，重在預防。避免使用ABO血型不相合供肝，是預防其發(fā)生的有效方法，供、受者血型要符合交叉配血主側相合的原則。超急性排斥反應一旦發(fā)生，則導致移植失敗，急診再次肝移植是唯一有效治療手段。此外，血漿置換可清除受者循環(huán)中預存的抗體，對于預防超急性排斥反應有一定作用。

4.2 急性排斥反應

急性排斥反應是最常見的一類排斥反應，一般發(fā)生于移植術后5～7 d。各移植中心報道的肝移植術后急性排斥反應發(fā)生率數據有較大差異[12]。移植后連續(xù)行移植肝活檢可發(fā)現(xiàn)部分存在病理形態(tài)學改變而無臨床體征和肝功能異常的“生物學排斥反應”，與伴有臨床體征及肝功能異常的“臨床排斥反應”有所區(qū)別[13]。定期行移植肝活檢可發(fā)現(xiàn)移植后1周時急性排斥反應發(fā)生率高達80%，而具有異常臨床表現(xiàn)的急性排斥反應發(fā)生率為20%～50%。只有及時發(fā)現(xiàn)急性排斥反應，才有可能將其對移植肝的損害降到最低程度。因此，如何及時有效地診斷肝移植術后急性排斥反應是臨床亟待解決的問題。

4.2.1 危險因素 常見危險因素包括：嚴重的缺血再灌注損傷，受者免疫反應較強，HLA-DR 錯配，ABO血型不相合等。

4.2.2 臨床表現(xiàn)與診斷 急性排斥反應發(fā)生的高峰期是術后1 周左右，典型表現(xiàn)為：發(fā)熱、煩躁，移植肝腫大和肝區(qū)局部壓痛，出現(xiàn)黃疸或進行性加重，留置T管的受者膽汁分泌量突然減少、膽汁稀薄且顏色變淡。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)血清膽紅素和轉氨酶持續(xù)升高、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）升高以及凝血酶原時間延長等。但上述表現(xiàn)并不是急性排斥反應所特有的，病理檢查結果仍是診斷急性排斥反應的金標準[14]。急性排斥反應最具特征性的組織病理學改變?yōu)閰R管區(qū)炎性細胞浸潤、內皮炎和膽管損傷“三聯(lián)征”：（1） 匯管區(qū)炎性細胞浸潤，以大量淋巴細胞為主，以及不等量中性粒細胞和嗜酸粒細胞；（2） 門靜脈和（或）中央靜脈內皮細胞下淋巴細胞浸潤；（3） 膽管損傷，膽管上皮內炎性細胞浸潤，使膽管上皮細胞變性、凋亡。其中，內皮炎是最重要的診斷特征，嚴重排斥反應可累及肝細胞和肝小葉，出現(xiàn)局灶壞死，甚至中央靜脈周圍肝細胞壞死[15]。臨床上依據2003 年頒布的Banff分級標準評分診斷急性排斥反應，“三聯(lián)征”的3個指標各占3分，分別根據輕、中、重程度打分后累計相加；0～2 分為無排斥反應，3 分為交界性或可疑排斥反應，4～5 分為輕度排斥反應，6～7 分為中度排斥反應，8～9 分為重度排斥反應。其中，輕度急性排斥反應最為多見，占全部急性排斥反應的80% 左右。

臨床上輕度急性排斥反應與免疫抑制劑中毒、供肝保存過程中缺血再灌注損傷常難以區(qū)分，有時移植肝穿刺活檢也無法確診，此時需進行診斷性治療；即提高他克莫司或環(huán)孢素劑量，隨后每日監(jiān)測肝功能指標和血藥濃度。隨著血藥濃度升高，肝功能指標在2～3 d后開始好轉，則提示輕度急性排斥反應，無明顯變化甚至惡化則提示移植肝損傷較重或免疫抑制劑過量的可能性較大。

4.2.3 預防與治療 聯(lián)合用藥已成為肝移植術后免疫抑制治療的標準模式，三聯(lián)用藥為最常見的預防排斥反應方案，目前國內三聯(lián)免疫抑制方案以環(huán)孢素/他克莫司+霉酚酸脂+糖皮質激素為主。四聯(lián)用藥主要用于排斥反應的治療，方案為他克莫司/環(huán)孢素+抗體制劑+硫唑嘌呤+糖皮質激素。

對于亞臨床型和輕度急性排斥反應，可不予糖皮質激素沖擊治療，密切觀察并適當提高他克莫司劑量，多數可緩解；但需注意監(jiān)測血藥濃度并進行移植肝活檢，一旦病理證實排斥反應已緩解或消失，應及時減量以避免藥物中毒。對于中、重度急性排斥反應，一般首選靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療，治療期間需聯(lián)合應用抗細菌、抗真菌和抗病毒藥物。使用環(huán)孢素的受者可轉換為他克莫司，糖皮質激素沖擊治療無效的嚴重排斥反應可使用ALG、ATG或抗CD3單克隆抗體。發(fā)生不可逆排斥反應時應考慮再次肝移植[16]。

4.3 慢性排斥反應

肝移植術后慢性排斥反應又稱為膽管缺乏性排斥反應或膽管消失綜合征，可由多次急性排斥反應所致，也可與急性排斥反應無關，表現(xiàn)為肝功能進行性減退，最終導致移植物丟失。目前仍無理想的治療方法[17]，針對急性排斥反應的治療方案對慢性排斥反應療效不確切，大多數患者最終需再次肝移植。

4.3.1 臨床表現(xiàn)與診斷 慢性排斥反應多繼發(fā)于反復發(fā)作的急性排斥反應，發(fā)生于移植術后數月甚至數年。其臨床癥狀不明顯，呈緩慢的進行性發(fā)展過程。臨床上表現(xiàn)為堿性磷酸酶、γ-GT及膽紅素升高，調整免疫抑制方案及糖皮質激素治療均無明顯效果，最終發(fā)生移植肝失功。其組織病理學特點為：（1）肝內小膽管明顯減少或消失；（2） 中央靜脈周圍肝細胞膽汁淤滯、氣球樣變性、脫失及壞死；（3）匯管區(qū)纖維化，同時浸潤的炎細胞逐漸減少；（4）排斥反應所致動脈病變，動脈內皮受到免疫損傷，脂質沉積于內皮下，使動脈管腔狹窄或閉塞[18]。

4.3.2 治 療 目前尚無有效治療方法，發(fā)展至移植肝失功后需再次肝移植治療。

4.4 GVHD

肝移植術后GVHD發(fā)生率較低，約為0.5%～2.0%。既往 GVHD 易被誤診為藥疹或重度感染，隨著肝移植例數增多，GVHD 逐漸受到重視[19]。GVHD治療較為困難，病死率極高。

4.4.1 發(fā)病機制 GVHD 的發(fā)生主要與來源于供者的大量免疫活性細胞有關，主要依賴兩條通路：（1）體液免疫反應，以ABO 血型不相合器官移植相關的免疫性溶血為特征；（2） 細胞免疫反應，以供者來源的T細胞激活與殺傷為特征。最終對受者免疫系統(tǒng)、皮膚、消化道和骨髓等靶器官造成極為嚴重的免疫損傷。另外，HLA配型配合率高是肝移植術后發(fā)生GVHD的重要危險因素，特別是供、受者單倍型相同的肝移植，術后GVHD 發(fā)生概率明顯升高。

4.4.2 危險因素 包括：供、受者HLA配型配合率高，受者年齡>65歲，供、受者年齡差>40歲，受者術前存在免疫缺陷或免疫低下，原發(fā)病為原發(fā)性肝癌，移植前有輸血史，自身免疫性肝炎，酒精性肝病，再次移植等。

4.4.3 臨床表現(xiàn)與診斷 急性GVHD 多發(fā)生于肝移植術后早期，通常在術后2～6周，臨床上常表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、皮膚斑丘疹、腹瀉、消化道出血及嚴重的骨髓抑制。早期移植肝功能多正常，后期由于合并嚴重感染、消化道出血以及多器官功能不全等原因引起肝功能異常。同時，需行移植肝穿刺活檢以排除排斥反應。早期診斷較為困難，初始癥狀易與感染引起的發(fā)熱、藥物過敏引起的皮疹及免疫抑制劑引起的腹瀉等癥狀相混淆。當出現(xiàn)明顯的皮膚斑丘疹、腹瀉、消化道出血及嚴重的骨髓抑制時已屬晚期表現(xiàn)，治療效果極差。因此，要重視GVHD的早期診斷，目前仍采取綜合診斷策略：靶器官受累引起的特異性臨床癥狀和體征，如皮膚、骨髓和消化道癥狀等；受累器官的組織學檢查；受累器官或外周血供者淋巴細胞持續(xù)存在的證據。皮膚活檢結合臨床癥狀有助于GVHD的診斷，其組織病理學表現(xiàn)為表皮松解、大皰形成、表皮和真皮之間有大量淋巴細胞浸潤、角化不良的棘細胞、“木乃伊”細胞和衛(wèi)星淋巴細胞等。外周血HLA檢測可了解是否存在供者來源的淋巴細胞，主要方法有HLA單克隆抗體干板法和序列特異性引物聚合酶鏈反應。

4.4.4 預防與治療 GVHD一旦發(fā)生，病死率極高，死因多為繼發(fā)感染、消化道出血和多器官功能衰竭。GVHD預防措施包括去除免疫活性細胞、供肝充分灌洗以及去除供肝周圍組織淋巴結。有學者提出移植物照射也是去除免疫活性細胞的一種方法[20]。越早進行干預，GVHD進展越緩慢，腹瀉、便血和骨髓抑制程度越輕。如何恢復供、受者免疫活性細胞之間的平衡是治療關鍵，及時將免疫抑制劑劑量減半或停用，同時使用大劑量糖皮質激素聯(lián)合免疫球蛋白沖擊，是治療GVHD的有效方法。ATG、利妥昔單抗和巴利昔單抗用法為連用3天，之后每隔2天使用1次；針對皮損，應用TNF受體拮抗劑依那西普，2次/周，連用8周；對癥給予提升白細胞藥物、營養(yǎng)支持、輸注血漿和血小板等，改善凝血功能以及預防感染。

執(zhí)筆：

張洪濤（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）；李霄（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）；陶開山（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）

主審專家：

鄭樹森（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）；張水軍（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）；徐驍（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）

審稿專家（按姓氏拼音排序）：

陳知水（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）；竇劍（河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院）；竇科峰（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）；傅志仁（海軍軍醫(yī)大學長征醫(yī)院）；黃建釗（貴州省人民醫(yī)院）；霍楓（南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）；景鴻恩（青海大學附屬醫(yī)院）；郎韌（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院）；李波（四川大學華西醫(yī)院）；李立（昆明市第一人民醫(yī)院）；李寧（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院）；李齊根（南昌大學第二附屬醫(yī)院）；李啟勇（樹蘭（杭州）醫(yī)院）；李玉民（蘭州大學第二醫(yī)院）；盧實春（中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心）；呂國悅（吉林大學第一醫(yī)院）；明英姿（中南大學湘雅三醫(yī)院）；彭志海（廈門大學附屬翔安醫(yī)院）；齊海智（中南大學湘雅二醫(yī)院）；王正昕（復旦大學附屬華山醫(yī)院）；溫浩（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）；夏強（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院）；楊家?。ㄋ拇ù髮W華西醫(yī)院）；葉啟發(fā)（武漢大學中南醫(yī)院）；臧運金（青島大學附屬醫(yī)院）；張峰（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）；張雷達（陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院）；鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院）；朱繼業(yè)（北京大學人民醫(yī)院）