李莉 楊卓 蔡江暉 陳力 梁華

中圖分類(lèi)號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）24-3024-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.14

摘 要 目的：挖掘貝利尤單抗相關(guān)不良事件（ADE）的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，為該藥的安全合理使用提供參考。方法：收集美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中2015年第1季度至2021年第1季度的貝利尤單抗相關(guān)ADE報(bào)告。利用報(bào)告比值比（ROR）法和英國(guó)藥品和保健品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“MHRA法”），設(shè)定閾值為報(bào)告數(shù)>3且ROR值的95%CI下限>1（ROR法）和比例報(bào)告比值（PRR）>2且χ 2>4（MHRA法），挖掘貝利尤單抗相關(guān)的ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。采用《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》的首選系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（PT）對(duì)ADE報(bào)告進(jìn)行歸納、分析。結(jié)果與結(jié)論：共篩選出以貝利尤單抗單藥為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告3 529份，其中女性患者（90.31%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于男性（6.15%）;患者年齡集中于18～59歲（41.80%）;嚴(yán)重ADE報(bào)告有1 234份（34.97%），以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)為主;報(bào)告者大部分為消費(fèi)者或其他非醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員（81.84%）;上報(bào)地區(qū)主要為北美洲（70.39%），主要上報(bào)國(guó)家為美國(guó)（2 029份）。從3 529份報(bào)告中共挖掘出180個(gè)PT，除與原發(fā)疾病相關(guān)PT（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、疼痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、體質(zhì)量降低、腫脹、口咽疼痛等）外，報(bào)告數(shù)較多的為用藥錯(cuò)誤相關(guān)PT（產(chǎn)品漏用/漏服、產(chǎn)品給予時(shí)間表不當(dāng)、用藥劑量不足、產(chǎn)品可獲性問(wèn)題等）和感染相關(guān)PT（流行性感冒、尿路感染、感染、鼻竇炎等）;涉及26個(gè)SOC，報(bào)告數(shù)排序前10位的SOC為各類(lèi)損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥（2 225份），感染及侵染類(lèi)疾?。? 247份），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（1 196份），各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。? 195份），各種手術(shù)及醫(yī)療操作（515份）等。ADE報(bào)告數(shù)排序第1位的SOC（各類(lèi)損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥）中的PT均與用藥錯(cuò)誤相關(guān)，ADE報(bào)告數(shù)排序第2位的SOC（感染及侵染類(lèi)疾?。┲械膸畎捳睢⒛I臟感染和蜂窩織炎均未被貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)收錄，臨床關(guān)注的各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病和良性、惡性及性質(zhì)不明（包括囊狀和息肉狀）的腫瘤等SOC中的大部分PT亦未被貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)收錄。建議臨床在使用貝利尤單抗時(shí)應(yīng)盡量避免用藥錯(cuò)誤，警惕患者出現(xiàn)帶狀皰疹、腎臟感染、蜂窩織炎以及各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病等相關(guān)不良反應(yīng);此外，惡性腫瘤或有相關(guān)病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用貝利尤單抗。

關(guān)鍵詞 貝利尤單抗;美國(guó)FDA藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng);風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘;報(bào)告比值比法;英國(guó)藥品和保健品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法

ADE Risk Signal Mining Related to Belimumab Based on the FARES Database

LI Li1，YANG Zhuo1，CAI Jianghui1，CHEN Li2，LIANG Hua1（1. Dept. of Pharmacy， the Affiliated to Women’s and Children’s Hospital， University of Electronic Science and Technology of China/Chengdu Women’s and Children’s Central Hospital， Chengdu 611731， China; 2. Dept. of Pharmacy， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for clinical safe and rational use of belimumab by mining the risk signals of adverse drug event（ADE）. METHODS： ADE reports related to belimumab were collected from FDA adverse event reporting system （FAERS） from the first quarter of 2015 to the first quarter of 2021. The reporting odds ratio （ROR） method and the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency （MHRA） method were adopted to mine the ADE risk signals related to belimumab， setting the threshold as the number of reports >3 and the lower limit of 95%CI >1 （ROR method） and the proportional reporting ratio （PRR） >2， and χ2 >4 （MHRA method）. ADEs were counted and classified by using the preferred system organ class （SOC） and preferred term （PT） of Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 3 529 ADE reports with belimumab as the primary suspicious drug were screened， in which female patients （90.31%） were much more than male patients （6.15%）; age distribution was concentrated in 18-59 years old （41.80%）. There were 1 234 cases（34.97%）of severe ADE reports，mainly involving hospital or prolonged hospital stay. Most of the reporters were consumers or other non-medical professionals （81.84%）. North America reported the most （70.39%） and the main reporting country was the United States （2 029 reports）. A total of 180 PTs were mined from 3 529 reports， in addition to PTs associated with primary disease （systemic lupus erythematosus， pain， arthralgia， pyrexia， weight decreased， swelling， oropharyngeal pain， etc.）， PTs related to medication error （product dose omission， inappropriate schedule of product administration， underdose， product availability issue， etc.） and PTs related to infection （influenza， urinary tract infection， infection， sinusitis， etc.） were reported in a large number of cases. Twenty-six SOCs were involved， the top 10 SOC in ADE reports were all kinds of injuries， poisoning and surgical complications（2 225 reports）， infections and infectious diseases（1 247 reports）， general disorders and administration site conditions（1 196 reports）， musculoskeletal and connective tissue disorders（1 195 reports）， surgical and medical procedures（515 reports）， etc. PTs in SOC in the first place （all kinds of injuries， poisoning and surgical complications） of ADE reports were all related to medication error; herpes zoster， kidney infection and cellulitis in SOC in the second place （infections and infectious diseases） of ADE reports were not included in the drug instruction of belimumab; most PTs in SOCs such as various nervous system diseases， immune system diseases， mental diseases， benign， malignant and unknown tumors （including cystic and polypoid） which were taken attention in clinic were not included in the drug instruction of belimumab. It is suggested to avoid medication errors as far as possible in clinical use of belimumab， and to guard against adverse reactions such as herpes zoster， kidney infection， cellulitis and various nervous system diseases， immune system diseases and mental diseases. In addition， the patients with malignant tumor or related history should use belizumab carefully.

KEYWORDS? ?Belimumab; FDA adverse drug event reporting system; Risk signal mining; Reporting odds ratio method; Medicines and Healtheare Products Regulatory Agency method

基金項(xiàng)目：四川省科學(xué)技術(shù)廳軟科學(xué)研究項(xiàng)目（No.2019JDR0163）

副主任藥師，碩士。研究方向：藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、醫(yī)院藥事管理。電話(huà)：028-61866000。E-mail：4488498@qq.com

通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥事管理。電話(huà)：028-61866000。E-mail：449019848@qq.com

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以反復(fù)復(fù)發(fā)與緩解為主要臨床特點(diǎn)。SLE可影響全身多個(gè)系統(tǒng)和臟器，在發(fā)病早期即可造成廣泛的器官損害，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量;如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。SLE的病因復(fù)雜，與遺傳、性激素、環(huán)境（如病毒與細(xì)菌感染）等多種因素有關(guān)[1]。有研究指出，SLE患病率的地域差異較大，目前全球SLE患病率為0～2.41‰;我國(guó)SLE患病率為0.3‰～0.7‰，男女患病比例為1 ∶ 12～1 ∶ 10[2]。我國(guó)SLE的患病率居世界第2位，患病人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，且出現(xiàn)狼瘡腎炎的比例高達(dá)47.4%，另有神經(jīng)精神狼瘡、肺動(dòng)脈高壓等臟器受累表現(xiàn)[3]。有研究顯示，我國(guó)30歲左右發(fā)病的SLE患者中有50%以上死于60歲之前，前期死因主要是感染、神經(jīng)精神狼瘡、狼瘡腎炎等，后期死因主要是腫瘤、心腦血管疾病等[4]。目前，SLE的治療主要依賴(lài)于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等，但有相當(dāng)一部分的患者對(duì)此治療的反應(yīng)不佳，或者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等后出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征、潰瘍、骨髓抑制、肝臟損傷等不良反應(yīng)[5]。

貝利尤單抗是一種人源性單克隆抗體，也是一種可溶性B淋巴細(xì)胞刺激因子的特異性抑制劑，其可通過(guò)阻斷可溶性B淋巴細(xì)胞刺激因子與B細(xì)胞表面受體的結(jié)合來(lái)抑制B細(xì)胞的存活，讓更多的自身反應(yīng)性B細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而減少自身抗體，最終達(dá)到治療SLE的目的[6]。2011年3月，貝利尤單抗在美國(guó)獲批上市，成為自1955年以來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療SLE的第1個(gè)藥物，以及全球首個(gè)治療SLE的生物靶向制劑。2019年4月，貝利尤單抗在美國(guó)獲批用于5歲及以上SLE兒童患者，成為唯一一種可同時(shí)治療成人和兒童SLE的藥物[7]。同年7月，貝利尤單抗在我國(guó)獲批上市。2020年12月，貝利尤單抗獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療兒童SLE，并同月被國(guó)家醫(yī)療保障局納入2020年《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》。

有研究顯示，藥物不良事件（adverse drug event，ADE）自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)是挖掘藥物不良反應(yīng)信號(hào)的主要數(shù)據(jù)來(lái)源[8]。因?yàn)槊绹?guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)境內(nèi)外的衛(wèi)生健康工作人員或患者，屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)，可在一定程度上反映真實(shí)世界中藥物ADE的發(fā)生情況;此外，由于各國(guó)患者均可直接在該數(shù)據(jù)庫(kù)中上報(bào)ADE，因此可有助于挖掘難以在上市前藥物臨床研究中發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)不良反應(yīng)[9]。貝利尤單抗自上市以來(lái)，其安全性問(wèn)題一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。貝利尤單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、發(fā)熱、鼻咽炎、支氣管炎、失眠、肢體疼痛、抑郁、偏頭痛等[10]。加拿大衛(wèi)生部曾發(fā)文指出，使用貝利尤單抗治療可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，甚至可能危及患者生命[11]。國(guó)內(nèi)也有研究顯示，使用貝利尤單抗治療有發(fā)生精神、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。因?yàn)樨惱葐慰乖谖覈?guó)臨床上的使用時(shí)間較短，安全性研究數(shù)據(jù)較少，所以本研究擬利用FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘貝利尤單抗在真實(shí)世界中的ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，旨在為該藥的安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//fis.fda.gov/extensions/fpd-qde-faers/fpd-qde-faers.html）中2015年第1季度至2021年第1季度共25個(gè)季度的一般ADE報(bào)告，將其導(dǎo)入MySQL 5.7中，以貝利尤單抗的通用名“belimumab”和商品名“Benlysta”為檢索詞進(jìn)行篩選，剔除重復(fù)報(bào)告，得到以貝利尤單抗單藥為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

對(duì)納入ADE報(bào)告中的患者基本信息、嚴(yán)重ADE、報(bào)告者信息、上報(bào)國(guó)家/地區(qū)等信息進(jìn)行描述性分析。采用報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和英國(guó)藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的綜合標(biāo)準(zhǔn)法（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“MHRA法”）挖掘貝利尤單抗相關(guān)的ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)?；诮?jīng)典的比值失衡測(cè)量法的四格表（表1），按下式分別計(jì)算ROR值及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）、比例報(bào)告比值（proportional reporting ratio，PRR）及其χ 2值。設(shè)定目標(biāo)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的閾值如下：報(bào)告數(shù)（a）>3且ROR值的95%CI下限>1（ROR法）和PRR值>2且χ 2>4（MHRA法），符合上述條件者表明目標(biāo)藥物與特定風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)間可能存在因果關(guān)系;ROR值及PRR值越大，信號(hào)就越強(qiáng)，說(shuō)明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE之間的相關(guān)性越強(qiáng)[13]。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理

按照《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（23.0版）中藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集的首選系統(tǒng)器官分類(lèi)（system organ class，SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（preferred terms，PT）對(duì)納入的貝利尤單抗相關(guān)ADE報(bào)告進(jìn)行歸納、分析，其中SOC為風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的類(lèi)別，PT為風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)。

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告的基本情況與嚴(yán)重ADE的構(gòu)成情況

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中，2015年第1季度至2021年第1季度共25個(gè)季度的ADE報(bào)告共有25 813 158份，從中篩選出以貝利尤單抗單藥為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告共3 529份。在3 529份ADE報(bào)告中，女性患者（90.31%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于男性（6.15%）;年齡集中分布于18～59歲（41.80%）;體質(zhì)量不詳者占比（70.02%）較大;嚴(yán)重ADE報(bào)告有1 234份（34.97%），以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)為主;報(bào)告者大部分為消費(fèi)者或其他非醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員（81.84%）;上報(bào)地區(qū)主要為北美洲（70.39%），其次為拉丁美洲（19.16%）、歐洲（6.21%）等;主要上報(bào)國(guó)家為美國(guó)（2 029份）。結(jié)果見(jiàn)表2、表3。

2.2 ADE報(bào)告中風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的挖掘結(jié)果

2.2.1 PT 從3 529份貝利尤單抗相關(guān)ADE報(bào)告中挖掘出風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)（PT）180個(gè)，報(bào)告數(shù)排序前20位的PT見(jiàn)表4（因同一ADE報(bào)告可能涉及多個(gè)PT，故合計(jì)值>3 529）。由表4可見(jiàn)，除與原發(fā)疾病相關(guān)的PT（SLE、疼痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、體質(zhì)量降低、腫脹、口咽疼痛等）外，報(bào)告較多的為用藥錯(cuò)誤相關(guān)的PT（產(chǎn)品漏用/漏服、產(chǎn)品給予時(shí)間表不當(dāng)、用藥劑量不足、產(chǎn)品可獲性問(wèn)題等）和感染相關(guān)的PT（流行性感冒、尿路感染、感染、鼻竇炎等），其中貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)未收錄的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)有體質(zhì)量降低、口咽疼痛。

2.2.2 SOC 根據(jù)MedDRA對(duì)180個(gè)PT進(jìn)行SOC分類(lèi)排序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 529份貝利尤單抗相關(guān)ADE報(bào)告共涉及26個(gè)SOC，報(bào)告數(shù)排序前10位的SOC見(jiàn)圖1（因同一ADE報(bào)告可能涉及多個(gè)SOT，故合計(jì)值>3 529）。由圖1可見(jiàn)，貝利尤單抗相關(guān)ADE報(bào)告的主要SOC為各類(lèi)損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥（2 225份），其次為感染及侵染類(lèi)疾?。? 247份）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（1 196份）、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。? 195份）、各種手術(shù)及醫(yī)療操作（515份）等。

2.2.3 重點(diǎn)SOC的PT分布 因報(bào)告數(shù)排序第3、4位SOC的大部分風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)與貝利尤單抗治療的原發(fā)疾病相關(guān)[14]，因此本研究選擇報(bào)告數(shù)排序第1、2位的SOC（各類(lèi)損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥，感染及侵染類(lèi)疾?。┮约芭R床關(guān)注的各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病和良性、惡性及性質(zhì)不明（包括囊狀和息肉狀）的腫瘤為重點(diǎn)SOC進(jìn)行分析，其PT分布見(jiàn)表5（因同一ADE報(bào)告可能涉及多個(gè)SOC、PT，故合計(jì)值>3 529）。

3 討論

3.1 ADE報(bào)告基本情況

在3 529份ADE報(bào)告中，女性患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于男性患者，這與貝利尤單抗治療的原發(fā)疾病多發(fā)于女性相關(guān)[14]。年齡集中分布于18～59歲的青壯年。主要上報(bào)地區(qū)為北美洲，這與貝利尤單抗上市地區(qū)相關(guān)。

3.2 嚴(yán)重ADE構(gòu)成情況

在3 529份ADE報(bào)告中，嚴(yán)重ADE報(bào)告有1 234份（34.97%），以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)為主，其次為死亡、殘疾、危及生命和先天畸形。

3.3 ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘結(jié)果分析

3.3.1 各類(lèi)損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥 在各類(lèi)損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥中，ADE報(bào)告數(shù)排序居前列的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要有產(chǎn)品漏用/漏服，可導(dǎo)致用藥錯(cuò)誤的情況或信息、產(chǎn)品給予時(shí)間表不當(dāng)、藥品漏用/漏服、用藥劑量不足、藥品給予時(shí)間表不當(dāng)、用藥過(guò)量，均屬于用藥錯(cuò)誤相關(guān)PT。這提示在貝利尤單抗相關(guān)ADE報(bào)告中，用藥錯(cuò)誤的情況較多。貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)推薦的給藥方案為10 mg/kg，前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次，給藥頻次隨著療程而變化。建議臨床醫(yī)務(wù)人員在選用此藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵循藥品說(shuō)明書(shū)的使用要求，并做好用藥記錄，及時(shí)根據(jù)患者的反應(yīng)和用藥療程調(diào)整給藥頻次，盡量避免此類(lèi)錯(cuò)誤的發(fā)生。

3.3.2 感染及侵襲類(lèi)疾病 在感染及侵襲類(lèi)疾病中，ADE報(bào)告數(shù)排序居前列的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要有流行性感冒、尿路感染、感染、鼻竇炎、支氣管炎、帶狀皰疹、腎臟感染等。該結(jié)果與貝利尤單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告結(jié)果（該藥所致的較常見(jiàn)感染為上呼吸道感染、尿路感染和鼻竇炎）相似[15]。在基于亞洲人群的貝利尤單抗Ⅲ期試驗(yàn)（BEL113750）中，有5.1%的接受安慰劑治療的患者發(fā)生了帶狀皰疹，有6.2%的接受10 mg/kg貝利尤單抗治療的患者發(fā)生了帶狀皰疹[16]。在貝利尤單抗Ⅲ期試驗(yàn)（BLISS-SC）中，有3.2%的貝利尤單抗治療組患者發(fā)生了帶狀皰疹，有4.6%的安慰劑治療組患者發(fā)生了帶狀皰疹[17]。Ginzler等[18]曾報(bào)告在449例接受貝利尤單抗連續(xù)治療7年的SLE患者中，蜂窩織炎是常見(jiàn)的嚴(yán)重ADE。但在貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)中，帶狀皰疹、腎臟感染和蜂窩織炎均未被收錄，建議臨床使用該藥時(shí)應(yīng)注意類(lèi)似風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

3.3.3 各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病 在各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，ADE報(bào)告數(shù)排序居前列的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要有偏頭痛、燒灼感、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、精神損害、頭部不適、大腦疾病、感覺(jué)過(guò)敏、運(yùn)動(dòng)功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、單癱等。除偏頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡?fù)?，其余風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)均未被貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)收錄，建議臨床使用該藥時(shí)應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)上述風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

3.3.4 免疫系統(tǒng)疾病 在免疫系統(tǒng)疾病中，ADE報(bào)告數(shù)排序居前列的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要有免疫反應(yīng)降低、免疫缺陷、免疫系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、常見(jiàn)變異型免疫缺陷病、敏感化等。上述風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)均未被貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)收錄。貝利尤單抗Ⅱ期臨床試驗(yàn)（BLISS-52和BLISS-76）結(jié)果顯示，接受貝利尤單抗治療的受試者的低丙種球蛋白血癥的發(fā)生率高于接受安慰劑治療的受試者[19]。在一項(xiàng)為期13年的研究中，大部分接受貝利尤單抗治療的患者的免疫球蛋白G水平正常，但有12例患者（4.1%）出現(xiàn)3級(jí)低丙種球蛋白血癥，7例患者（2.4%）出現(xiàn)4級(jí)低丙種球蛋白血癥[20]。一項(xiàng)為期8年的研究顯示，120例接受貝利尤單抗治療的患者（23.9%）出現(xiàn)了淋巴細(xì)胞減少癥[21]。這提示接受貝利尤單抗治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)上述免疫系統(tǒng)紊亂等不良反應(yīng)，建議臨床使用該藥時(shí)應(yīng)關(guān)注類(lèi)似風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

3.3.5 精神疾病 在精神疾病中，ADE報(bào)告數(shù)排序居前列的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要有心境抑郁、挫折承受力降低、睡驚癥、驚恐障礙、一般性疾病引起的睡眠障礙、自我中心、執(zhí)行功能障礙等，其中自我中心的信號(hào)較強(qiáng)，且睡驚癥、自我中心、執(zhí)行功能障礙均未被貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)收錄。在一項(xiàng)貝利尤單抗Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，貝利尤單抗1 mg/kg組患者中有一人自殺[22]。在BEL113750試驗(yàn)中，安慰劑組和貝利尤單抗組中各有1例患者出現(xiàn)了自殺傾向[16]。在BLISS-SC試驗(yàn)中，貝利尤單抗組中有2例患者產(chǎn)生了自殺意向[17]。BLISS-52和BLISS-76試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組比較，貝利尤單抗組患者的精神障礙（包括自殺、抑郁、失眠和焦慮等）發(fā)生率更高[19]。在貝利尤單抗Ⅱ期臨床試驗(yàn)開(kāi)放標(biāo)簽研究中，貝利尤單抗組患者的自殺/自傷發(fā)生率為每年2‰[20]。在為期6年的BLISS-52和BLISS-76試驗(yàn)開(kāi)放標(biāo)簽研究中，有3起自傷事件和1起完全自殺事件[23]。在為期8年的BLISS-52和BLISS-76非美國(guó)患者開(kāi)放標(biāo)簽研究中，有86例患者（11.7%）出現(xiàn)了精神障礙[21]。這提示接受貝利尤單抗治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)上述精神疾病類(lèi)不良反應(yīng)，建議臨床使用該藥時(shí)應(yīng)注意類(lèi)似風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

3.3.6 良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤 在良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤中，ADE報(bào)告數(shù)排序居前列的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要有鼻腫瘤、皮膚腫瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅲ期、乳腺癌Ⅱ期等，其中鼻腫瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅲ期的信號(hào)較強(qiáng)。上述風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)均未被貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)收錄。有研究顯示，SLE患者的惡性腫瘤發(fā)生率為每年0.53%[24]。在一項(xiàng)貝利尤單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有7例52～65歲的患者被診斷為惡性腫瘤，其中1例接受安慰劑治療的患者患胃類(lèi)癌，4例接受1 mg/kg貝利尤單抗治療的患者分別患宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌，2例接受10 mg/kg貝利尤單抗治療的患者分別患皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌[25]。在中國(guó)、日本和韓國(guó)開(kāi)展的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有1例接受貝利尤單抗治療的患者報(bào)告了惡性實(shí)體瘤（宮頸癌）[16]。一項(xiàng)貝利尤單抗Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，貝利尤單抗組患者患惡性腫瘤的比例為0.6%[20]。在為期6年的BLISS-52和BLISS-76試驗(yàn)開(kāi)放標(biāo)簽研究中，貝利尤單抗組患者患惡性腫瘤的比例為2.6%[23]。為了安全起見(jiàn)，有惡性腫瘤病史的患者或發(fā)展為惡性腫瘤的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用貝利尤單抗。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的信號(hào)挖掘，共篩選出以貝利尤單抗單藥為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告3 529份，涉及180個(gè)PT、26個(gè)SOC。ADE報(bào)告數(shù)排序第1位的SOC（各類(lèi)損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥）中的PT均與用藥錯(cuò)誤相關(guān)，ADE報(bào)告數(shù)排序第2位的SOC（感染及侵染類(lèi)疾?。┲袔畎捳?、腎臟感染和蜂窩織炎均未被貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)收錄，臨床關(guān)注的各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病和良性、惡性及性質(zhì)不明（包括囊狀和息肉狀）的腫瘤等SOC中大部分PT亦未被貝利尤單抗藥品說(shuō)明書(shū)收錄。建議臨床在使用貝利尤單抗時(shí)應(yīng)盡量避免用藥錯(cuò)誤，警惕患者出現(xiàn)帶狀皰疹、腎臟感染、蜂窩織炎以及各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病等相關(guān)不良反應(yīng);此外，惡性腫瘤或有相關(guān)病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用貝利尤單抗。

FAERS作為被動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，自身存在許多局限性。首先，不能確定報(bào)告的事件與藥品是否真正相關(guān)，因?yàn)槊绹?guó)FDA沒(méi)有要求證明ADE與藥品的因果關(guān)系;同時(shí)，報(bào)告信息通常不充分，難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià);另外，F(xiàn)AERS也不能用于計(jì)算人群ADE的發(fā)生率，因?yàn)榇嬖谥貜?fù)報(bào)告、漏報(bào)等情形[26]。因此，本研究所挖掘出的貝利尤單抗ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)有待高質(zhì)量、多中心的臨床研究予以確證。

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（收稿日期：2021-08-28 修回日期：2021-11-13）