王曄，楊婷，王路路，張海霞*（.中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 20008；2.中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院，南京 20009）

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，是引起終末期腎衰竭的重要原因，約30%的患者10～20年后進展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）。IgAN臨床表現類型多樣，以發(fā)作性肉眼血尿和持續(xù)性鏡下血尿最為常見，可以伴有不同程度的蛋白尿；部分患者表現為腎病綜合征、急性腎炎綜合征，甚至急進性腎炎綜合征，可合并高血壓及腎功能減退。其是多基因、多因素參與的復雜疾病，特征是糖基化異常的IgA1免疫復合物在腎小球系膜沉積并因此引起一系列炎性反應導致腎臟損傷，若不及時控制，會嚴重威脅患者的生命安全，鑒于其致病機制復雜且尚未完全了解，所以目前并沒有特定的藥物治療IgAN[1]。羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）是在氯喹的基礎上研究出的4-氨基喹啉類的新型抗瘧藥，作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosu，SLE）的首選藥物，對免疫調節(jié)的作用廣泛，能通過抗炎、調節(jié)免疫系統(tǒng)、影響細胞因子的釋放等機制有效地治療自身免疫性疾病[2]。近年來也有研究表明羥氯喹可以用于免疫機制介導的腎病綜合征、慢性腎炎等疾病[3-4]，本文通過查閱國內外相關文獻，對羥氯喹治療IgAN的研究進展作如下綜述。

1 羥氯喹在IgAN中的有效性和安全性

肖永真等[5]通過檢索中英文文獻庫對4篇以病理證實為原發(fā)性IgAN，至少接受了3個月腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（renin-angiotensin aldosterone system inhibitor，RAASi）的耐受劑量為受試者的研究進行總結。4篇研究均進行至少6個月，雖然研究方案及觀察終點不盡相同，但是綜合評估，羥氯喹聯用RAASi治療 IgAN降低蛋白尿水平的能力最佳且安全性更高。Han等[6]使用網絡薈萃分析評估了相比于支持治療，單用免疫抑制劑對IgAN的有效性與安全性，以臨床緩解和嚴重不良事件為主要終點指標，發(fā)現羥氯喹和其他免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、他克莫司）治療IgAN時可緩解蛋白尿，與糖皮質激素相比無明顯優(yōu)勢，且各個免疫抑制劑之間效果沒有顯著性差異。所以羥氯喹可能改善IgAN的臨床緩解率，且未發(fā)生嚴重不良事件。該研究分析認為與支持治療比較，羥氯喹治療IgAN的臨床試驗觀察時間未超過1年，主要終點指標為臨床緩解情況，無法評估其長期使用對腎功能的保護作用，且研究樣本量較小，可能會導致結果的不確定性更大，精度更低。該項研究是早期試驗，而長期治療對IgAN的蛋白尿緩解、腎臟保護及安全性并不明確，所以有待更多的研究進一步確證。

本文查閱各數據庫關于羥氯喹治療IgAN的有效性及安全性的臨床研究進行系統(tǒng)性綜述，共9篇，均為小樣本、單中心的臨床研究，見表1。

1.1 有效性研究

2017年在中國進行的第一項關于羥氯喹降低IgAN的前瞻性配對病例對照研究顯示，羥氯喹可有效降低已經接受RAASi連續(xù)治療3個月仍有持續(xù)蛋白尿的IgAN患者的蛋白尿水平，且不增加不良反應[7]。2019年Liu等[8]比較羥氯喹聯合RAASi與單用RAASi對已經接受RAASi最大耐受劑量至少3個月仍有持續(xù)性蛋白尿的IgAN患者的臨床療效，結果表明治療6個月后，羥氯喹可以有效地降低使用最大耐受劑量RAASi仍有蛋白尿IgAN患者的蛋白尿。Yang等[9]比較羥氯喹聯合RAASi與單用RAASi對初診為IgAN患者的蛋白尿的緩解程度，結果顯示聯用組的蛋白尿的降低百分比顯著高于單獨使用RAASi組。王超超等[10]研究亦提示羥氯喹可有效降低初診IgAN患者的蛋白尿水平，減少蛋白尿排泄。Tang等[11]對不同水平腎小球濾過率的IgAN患者給予不同羥氯喹方案進行回顧性分析，結果表明經過12個月治療，羥氯喹不僅可有效且安全地降低蛋白尿，而且可長期維持穩(wěn)定的腎功能。以上臨床研究表明，羥氯喹聯合RAASi可以顯著降低經過RAASi治療至少3個月但仍有持續(xù)性蛋白尿的IgAN以及初診為IgAN的患者。

Yang等[12]研究認為，治療超過6個月，羥氯喹的抗蛋白尿作用可能稍遜于糖皮質激素，但是，羥氯喹治療比糖皮質激素治療更安全。2020年，在中國進行的一項羥氯喹與激素治療IgAN的臨床療效及安全性的隨機對照臨床試驗中，60例IgAN患者，按隨機雙盲對照研究法被分為對照組（RAASi＋激素）和試驗組（RAASi＋激素＋羥氯喹），結果表明治療6個月后試驗組的有效率（96.67%）明顯高于對照組（66.67%），其他各項指標也明顯優(yōu)于對照組，兩組不良反應發(fā)生率沒有顯著差異[13]。

Tang等[14]發(fā)現對免疫抑制劑治療反應不足的IgAN患者，加用羥氯喹 6個月后，可以顯著減少蛋白尿，但是兩組并沒有顯著性差異。Yu等[15]評價羥氯喹治療IgAN的短期和長期療效發(fā)現，羥氯喹聯合糖皮質激素及免疫抑制劑可以顯著性地提高IgAN患者的蛋白尿緩解率，而且該治療方案的腎臟病理學改善優(yōu)于糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療方案，提高了長期生存率。

1.2 安全性研究

雖然羥氯喹具有良好的耐受性和安全性，相較其他免疫抑制劑不良反應少，妊娠患者合并自身免疫性疾病使用羥氯喹治療仍是安全的[5]，但使用過程中仍會出現一些不良反應，主要為視網膜病變、心臟毒性、神經精神系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應（胃腸道功能紊亂，味覺喪失）和變態(tài)反應（皮疹）等[16-17]。其中心臟毒性和視網膜病變發(fā)病率雖較低，但其病變往往很嚴重且不可逆轉。

如表1所示，羥氯喹在治療IgAN中可發(fā)生皮膚過敏、色素沉著、惡心嘔吐、心慌、過敏等不良事件。其中皮膚過敏是發(fā)生最為常見的不良事件（10例），其次是胃腸道、色素沉著等不良反應?，F有臨床研究均未發(fā)現視網膜及角膜受損等嚴重不良反應。

表1 羥氯喹治療IgA腎病的有效性與安全性的臨床研究 Tab 1 Efficacy and safety of hydroxychloroquine for IgA nephropathy

2 可能的作用機制

IgAN的發(fā)病機制尚不十分清楚，經過多年的研究，目前比較公認的是半乳糖缺失的 IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）所引起抗體反應后，形成免疫復合物沉積于腎小球系膜區(qū)，激發(fā)一系列免疫炎癥反應。首先是異常糖基化的循環(huán)血液中IgA1水平升高，以暴露N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）作為末端聚糖；然后聚糖特異性 IgG或IgA1自身抗體的形成，其靶向作用位點為Gd-IgA1，其中含有GalNAc的鉸鏈區(qū)末端；含有Gd-IgA1和IgG自身抗體的循環(huán)免疫復合物形成；最后這些循環(huán)免疫復合物通過腎小球毛細血管通過系膜區(qū)，引起系膜細胞增殖，誘導趨化因子的過量產生，最終導致慢性腎小球損傷[18]。羥氯喹降低IgAN的蛋白尿的作用機制目前尚不明確，可能與以下作用機制相關：

續(xù)表1

2.1 降低自身抗體的識別率

羥氯喹脂溶性強，易通過細胞膜，提高細胞內的pH值，改變抗原蛋白所需的酸性環(huán)境，從而抑制抗原肽-主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）蛋白復合物的形成，而抗原肽-MHC蛋白復合物是刺激CD4＋T細胞必需成分之一，因此可使針對自身抗原肽所產生的免疫反應降低[19]。

2.2 阻斷Toll受體通道

Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）特異地識別病原相關的分子模式，不僅在激活天然免疫中發(fā)揮重要作用，還能調節(jié)獲得性免疫，是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。有研究顯示其也可能參與IgAN的發(fā)生與發(fā)展過程[20-22]。羥氯喹不僅可明顯抑制外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中TLR-9介導的干擾素-α（interferon alpha，IFN-α）高表達[20]，還可以抑制TLR4的表達發(fā)揮抗炎作用。李優(yōu)等[21-22]探究羥氯喹對IgAN大鼠腎臟病理和TLR4表達的影響，結果表明羥氯喹對IgAN大鼠的腎臟病理損傷有改善作用，可能通過降低TLR4表達進而減輕腎內系膜增生和纖維化，減少IgA沉積，對IgAN有治療作用。羥氯喹可能通過以上機制調節(jié)自身免疫反應，減少免疫復合物在腎小球系膜細胞沉積，從而減輕腎小球系膜細胞增殖、硬化，腎臟進行性病變。但是以上研究只是針對大鼠試驗，觀察時間較短，應同時結合臨床患者的病例研究，進一步明確羥氯喹對IgAN患者的臨床治療意義[13]。

2.3 減少某些參與炎癥反應的細胞因子的釋放

羥氯喹可以抑制T細胞的增殖，從而減少促炎性細胞因子的產生與釋放，例如腫瘤壞死因子-γ（tumor necrosis factor-γ，INF-γ）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和IL-2[23]。羥氯喹以劑量依賴的方式抑制IL-2的釋放，以及IL-1A、IL-1B、IL-6和TNF等炎癥因子的產生[24]。臨床的回顧性研究也發(fā)現，服用抗瘧藥的患者較單服激素或不治療患者的可溶性IL-2受體、IL-6受體和可溶性CD8受體的水平低[25]。

3 羥氯喹在IgAN治療中的個體化給藥

目前，羥氯喹治療IgAN尚未具備足夠的理論證據與臨床經驗。關于羥氯喹治療IgAN的臨床研究也都是局限于在中國人口、小樣本、單中心的研究。其在IgAN中的用法用量也多基于類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）/SLE的經驗：① 最大不超過400 mg·d－1，分次服用，每次服藥時應進餐或同服牛奶；② 按照體質量計算：6.5 mg/（kg·d），最多不要超過400 mg[26]。另有研究表明慢性腎臟病3期以上是羥氯喹相關視網膜病變的高危因素，因此應根據患者的腎小球濾過率選用合適劑量[27]。由表1可見，本研究納入的9篇羥氯喹治療IgAN的臨床研究文獻中，有4項研究的羥氯喹給藥方案為0.2 g，每日2次；另5項研究為依據患者用藥前腎功能情況（eGFR水平）予不同的羥氯喹治療劑量，但所設計的具體給藥方案并不完全相同。

羥氯喹用藥個體差異較大，血藥濃度波動大，有研究報道羥氯喹使用療效與其血藥濃度之間存在密切關聯。但目前關于羥氯喹在IgAN患者中療效與血藥濃度、劑量之間關系還不明確。羥氯喹在體內血藥濃度受服用劑量、腎功能狀態(tài)、體重指數、細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶遺傳多態(tài)性等多種因素的影響[28]，其中代謝酶的基因多態(tài)性可能是導致不同個體藥物濃度差異和不良反應的重要決定因素[29-30]。國內有多項研究發(fā)現CYP酶（CYP2D6、3A4、3A5和2C8）基因多態(tài)性可能會影響個體對藥物的敏感性和不良反應的發(fā)生[28-30]，但多基于羥氯喹在SLE患者得出的結論。國外已相繼建立起羥氯喹在SLE/RA[31-32]，甚至是新型冠狀病毒患者的PPK模型[33]，從而實現個體化用藥。目前對于羥氯喹用于IgAN的療效和安全性的研究資料有限，尚不明確IgAN患者CYP酶基因多態(tài)性對于羥氯喹的敏感性和不良反應的差異，并且不同IgAN患者基因型及羥氯喹血藥濃度水平對臨床療效及安全性指標的相關性也亟需進一步研究，所以有必要通過PPK模型來探究IgAN患者CYP基因型/血藥濃度與臨床療效/安全性之間的相關性分析。

4 結論

目前，由于對IgAN的致病機制尚未完全了解，所以沒有特定的治療藥物。羥氯喹作為一種弱的免疫調節(jié)劑，可能會有效地降低初次確診為IgAN、使用最大耐受劑量RAASi仍有大量蛋白尿、使用激素效果不佳及對傳統(tǒng)免疫抑制劑不敏感的IgAN患者的蛋白尿，同時并沒有增加藥物不良反應發(fā)生率。雖然有研究表明其降低蛋白尿的療效稍遜于糖皮質激素，但是其與糖皮質激素聯合應用后安全性更高。以往研究均是小樣本、單中心且在中國人群中進行的觀察時間較短，就羥氯喹對IgAN的終末期腎臟改善情況仍需進一步研究。因此，需要進行相關大樣本、隨機、對照、多中心的臨床試驗來進一步評估羥氯喹用于IgAN的有效性及安全性，并建立PPK模型探究IgAN患者CYP基因型/血藥濃度與臨床療效/安全性之間的關系，進而為IgAN患者提供羥氯喹個體化的臨床治療方案。