文/ Thomas Ofenb?ck，Christian Dallner

終端滅菌標(biāo)志著藥物填充過程的結(jié)束——藥物及原包裝材料的敏感程度影響著最終的滅菌效果，企業(yè)需重視這一過程，尤其是對(duì)于預(yù)充注射器來說。本文梳理了在產(chǎn)品和滅菌方法方面企業(yè)必須考慮的相關(guān)要求，以及如何有效地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

在對(duì)液體藥品進(jìn)行終端滅菌時(shí)，需要考慮的因素有很多。為確保劑量的準(zhǔn)確性及注射過程的順利進(jìn)行，在進(jìn)行熱處理時(shí)，應(yīng)避免對(duì)藥品及其包裝造成任何性質(zhì)的影響。由于藥物、包裝材料和物理因素之間復(fù)雜的相互作用，預(yù)充式注射器的終端滅菌對(duì)產(chǎn)品和滅菌過程的要求非常高，這給制藥企業(yè)帶來了諸多挑戰(zhàn)。

工藝過程

第一個(gè)挑戰(zhàn)在于如何選擇合適的滅菌方法。熱水淋浴法通常用于不同批量的密閉容器中，但這種方式對(duì)于需要干式出料的產(chǎn)品而言并不適用。因此，蒸汽/空氣混合滅菌法脫穎而出，成為了預(yù)充式注射器滅菌的首選。這種滅菌方式由星德科（ Syntegon）的子公司Schoeller-Bleckmann-Medizintechnik（SBM）于20世紀(jì)70年代初開發(fā)出來，之后便成為其產(chǎn)品集的重要組成部分。

預(yù)充式注射器的終端滅菌對(duì)產(chǎn)品和滅菌過程的要求非常高，這給制藥企業(yè)帶來了諸多挑戰(zhàn)

蒸汽/空氣混合滅菌的核心在于無菌過濾壓縮空氣與純蒸汽的特殊組合。在整個(gè)滅菌過程中，通過高功率離心風(fēng)機(jī)和相應(yīng)的空氣擋板，無菌過濾壓縮空氣和純蒸汽在滅菌產(chǎn)品周圍循環(huán)。容器外部的蒸汽/空氣混合物則保證了內(nèi)外環(huán)境之間的壓力平衡。滅菌周期主要由以下三個(gè)不同的階段組成。

第一階段：加熱

當(dāng)滅菌室裝滿注射器時(shí)，壓力容器的門隨之關(guān)閉，預(yù)示著加熱階段即將開始。這時(shí)，純蒸汽和無菌過濾壓縮空氣會(huì)被引入到滅菌室內(nèi)，與此同時(shí)，風(fēng)扇開啟，以確保純蒸汽和壓縮空氣的循環(huán)與混合。隨著溫度到達(dá)臨界值，滅菌階段由此開始。

第二階段：滅菌

整個(gè)滅菌過程將持續(xù)15 min，產(chǎn)品溫度始保持在121℃或250 °F。這一階段同樣適用于其他過程，例如，產(chǎn)品需要在較高或較低溫度下進(jìn)行滅菌。后者的應(yīng)用場(chǎng)景主要分為兩種，一是對(duì)溫度敏感的產(chǎn)品；二是需要用低溫保持包裝完整性的產(chǎn)品。在這種情況下，可以相應(yīng)地調(diào)整滅菌過程的持續(xù)時(shí)間。

第三階段：冷卻

在最終階段，需將滅菌器的整個(gè)負(fù)載重新冷卻至卸載溫度。這一過程將會(huì)使用到熱交換器組件——該組件位于滅菌室內(nèi)，冷卻介質(zhì)為冷凍水。在冷卻階段，蒸汽/空氣混合物逐漸變干，最終實(shí)現(xiàn)整個(gè)滅菌批次所需的干燥卸載。

輔助壓力的重要性

對(duì)于終端滅菌而言，在不同階段使用無菌過濾壓縮空氣以實(shí)現(xiàn)壓力疊加的能力尤為重要。在滅菌過程中，負(fù)載容積的變化需要輔助壓力來進(jìn)行平衡。

盡管包裝材料遇熱膨脹，但容器的容積幾乎沒有變化。這種情況會(huì)以溫度升高的形式增加能量，進(jìn)而增加注射器內(nèi)的壓力。這個(gè)時(shí)候就需要有足夠的支撐壓力來確保容器的完整性和尺寸的穩(wěn)定性。支撐壓力可進(jìn)行單獨(dú)調(diào)節(jié)，以防止變形、容器破裂和塞子移動(dòng)。

當(dāng)滅菌室裝滿注射器時(shí)，壓力容器的門隨之關(guān)閉，預(yù)示著加熱階段即將開始

挑戰(zhàn)一：膠塞移動(dòng)

不同于西林瓶，預(yù)充式注射器的塞子頂部不設(shè)有鋁蓋，無法對(duì)其進(jìn)行機(jī)械固定——正是由于這一點(diǎn)，造就了預(yù)充式注射器終端滅菌的獨(dú)特性。一旦輔助壓力設(shè)置不準(zhǔn)確，將使塞子的運(yùn)動(dòng)無法控制；在最壞的情況下，甚至?xí)茐娜萜鞯拿芊庑浴Ｄz塞的位置發(fā)生偏移或扭曲都會(huì)導(dǎo)致密封圈的密封性缺失，所帶來的嚴(yán)重后果是注射器不再處于無菌狀態(tài)。一般來說，注射器中的氣泡越小，內(nèi)部壓力越高。在這種情況下，建議對(duì)壓力容器進(jìn)行高壓設(shè)計(jì)，以增加產(chǎn)品上的支撐壓力。

影響膠塞移動(dòng)的其他因素包括注射器本身的穩(wěn)定性、材料、膠塞的尺寸與高度、膠塞和注射器的硅化率以及灌裝量等。對(duì)此，可采用少量注射器進(jìn)行滅菌試驗(yàn)，用于評(píng)估產(chǎn)品和注射器特定組合的所有影響因素。必要時(shí)，在試運(yùn)行期間可對(duì)注射器進(jìn)行影像記錄，通過錄制的影像分析滅菌過程中不同因素對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。

挑戰(zhàn)二：裝載模式

一種適當(dāng)?shù)难b載模式對(duì)成功實(shí)現(xiàn)終端滅菌至關(guān)重要。注射器可以以不同的方式排列和就位。無論是單獨(dú)排列、散裝，還是使用到鐵絲筐、泡罩或紙箱包裝——滅菌柜的裝載在很大程度上取決于特定的客戶理念以及注射器的幾何形狀。在一些制藥廠，還可以見到支架。隨著注射器裝載自動(dòng)化理念的日益提高，必須對(duì)每一個(gè)生產(chǎn)商的總體條件和限制條件進(jìn)行綜合考慮。

在這里，需要考慮的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是：必須始終保持蒸汽/空氣混合物的流動(dòng)，且必須滿足高效和安全滅菌以及達(dá)到所需干燥度等所有要求。

經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)是關(guān)鍵

預(yù)充式注射器終端滅菌的配方和滅菌柜的配置應(yīng)精確匹配每種特定容器。這需要對(duì)滅菌過程有精確的認(rèn)識(shí)。在不具備成功經(jīng)驗(yàn)的條件下，可通過試驗(yàn)的方式加以確定，尤其是對(duì)于新產(chǎn)品或產(chǎn)品與注射器的新組合。星德科子公司SBM可提供高度靈活的研發(fā)滅菌柜，用以開發(fā)配方和配置適當(dāng)?shù)臏缇O(shè)備。