文/ 段德武

純化水系統(tǒng)是制藥生產(chǎn)的重要組成部分——本文將從“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的角度出發(fā)，通過(guò)介紹純化水系統(tǒng)的構(gòu)成，提出純化水系統(tǒng)在設(shè)計(jì)上需要注意的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并給出相應(yīng)的解決方案，從而確保制藥用水的質(zhì)量穩(wěn)定可靠。

純化水是一種非常關(guān)鍵的輔料，既可作為工藝原料（即用于制藥生產(chǎn)），也可作為器具用水用于清潔。因此各國(guó)藥典均對(duì)制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作出了嚴(yán)格規(guī)定。本文將從制藥用水角度探討選用純化水系統(tǒng)的要點(diǎn)，以及如何保證純化水系統(tǒng)穩(wěn)定地產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)要求的純化水。

1 純化水的定義、應(yīng)用范圍與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

有關(guān)純化水的定義與應(yīng)用范圍，在《中華人民共和國(guó)藥典（2010年版）》附錄中可找到相應(yīng)的描述。純化水定義：純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。其不含任何添加劑，質(zhì)量應(yīng)符合純化水標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。有關(guān)純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，目前在國(guó)際上采用的準(zhǔn)則各不相同，詳情見(jiàn)表1[1]。

表1：純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2 純化水系統(tǒng)關(guān)鍵控制點(diǎn)

純化水系統(tǒng)主要包含預(yù)處理系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、存儲(chǔ)與分配系統(tǒng)等；若想確保最終純化水的質(zhì)量穩(wěn)定可靠，設(shè)計(jì)階段非常關(guān)鍵，其決定著產(chǎn)出的水質(zhì)是否能夠符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

制水系統(tǒng)通常分為：預(yù)處理+一級(jí)反滲透+二級(jí)反滲透；一級(jí)反滲透+二級(jí)反滲透+EDI；預(yù)處理+離子交換法。企業(yè)在選擇制水系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)從系統(tǒng)的產(chǎn)水水質(zhì)穩(wěn)定性和設(shè)備經(jīng)濟(jì)性兩個(gè)方面來(lái)作重點(diǎn)考量。以連云港康樂(lè)藥業(yè)有限公司安裝的純化水系統(tǒng)為例，新建純化水系統(tǒng)的注意點(diǎn)如下文所述（純化水制水流程如圖1所示）。

2.1 預(yù)處理

機(jī)械過(guò)濾是預(yù)處理過(guò)程中最常用的方法。但隨著超濾裝置的問(wèn)世，機(jī)械過(guò)濾已有被替代的趨勢(shì)。如果采用機(jī)械過(guò)濾的方式進(jìn)行預(yù)處理，那么作為其工藝組合的沙濾過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器和樹脂軟化器必不可少。

在日常使用中，添加藥劑時(shí)會(huì)產(chǎn)生礬花和顆粒物質(zhì)，它們極易在沙濾過(guò)濾器與活性炭過(guò)濾器中堆積，即使反洗也很難將其徹底清除。造成通道堵塞的同時(shí)，還會(huì)在制水時(shí)形成溝流，使得原水的預(yù)處理過(guò)程變得不完全。對(duì)此，沙濾過(guò)濾器與活性炭過(guò)濾器可通過(guò)壓縮空氣反吹，在過(guò)濾器正洗、反洗前，將沉積在過(guò)濾器中的石英砂與活性炭吹散，從而大大改善正洗、反洗效果。

在運(yùn)行過(guò)程中，沙濾過(guò)濾器與活性炭過(guò)濾器吸附的有機(jī)物易造成微生物的滋生與繁殖，導(dǎo)致出水中的微生物含量超標(biāo)。這一現(xiàn)象可通過(guò)采用合適的消毒方式（如臭氧消毒、巴氏消毒）來(lái)避免，并需對(duì)活性炭過(guò)濾器進(jìn)行定期消毒。地處北方的企業(yè)，因冬季水溫較低，筆者建議采用巴氏消毒法，板式加熱器安裝于原水泵后，消毒時(shí)可作為巴氏消毒加熱器，冬季生產(chǎn)時(shí)則可用作原水預(yù)熱器。

對(duì)于樹脂軟化器，由于樹脂再生時(shí)需要大量的鹽，頻繁的再生清洗操作不僅耗時(shí)耗力，水溶后的氯離子還會(huì)對(duì)不銹鋼造成腐蝕。筆者曾在2014年參與新建一套12 t/h的純化水系統(tǒng)，當(dāng)時(shí)，與設(shè)備廠家對(duì)原水進(jìn)行多次分析后，決定取消樹脂軟化器，取而代之的是一級(jí)RO系統(tǒng)，既可實(shí)現(xiàn)預(yù)處理過(guò)程的脫鹽操作，還可作為RO制水系統(tǒng)的膜。自安裝使用以來(lái)，不僅處理效果一直處于預(yù)期值，還大大節(jié)省了食鹽與人工。

相較于常用的預(yù)處理方式，超濾裝置在原水預(yù)處理上的優(yōu)勢(shì)明顯——無(wú)需再添加絮凝劑、助凝劑，避免了后續(xù)繁雜的藥劑去除過(guò)程。超濾裝置還能去除部分的微生物與有機(jī)物，這樣一來(lái)，不僅出水水質(zhì)得到了有效保障，還延長(zhǎng)了RO膜的使用壽命。

2.2 制水系統(tǒng)

對(duì)于制水系統(tǒng)，筆者所在的連云港康樂(lè)藥業(yè)有限公司采用的是一級(jí)RO+二級(jí)RO+EDI的方式，由此產(chǎn)出的純化水水質(zhì)穩(wěn)定可靠。在進(jìn)行制水系統(tǒng)建設(shè)時(shí)，如何與設(shè)備廠家做好前期的溝通是關(guān)鍵，在交流中進(jìn)行頭腦風(fēng)暴，以此改進(jìn)設(shè)計(jì)方案，能夠有效地解決制水過(guò)程中的痛點(diǎn)。以下為筆者根據(jù)所在公司制水系統(tǒng)建設(shè)總結(jié)的心得。

該系統(tǒng)取消了制水系統(tǒng)一級(jí)RO膜純水后的中間水箱。一級(jí)RO膜純水將直接從二級(jí)RO膜高壓泵進(jìn)入，從而減少了制水過(guò)程中污染和微生物滋生的風(fēng)險(xiǎn)。

原水經(jīng)過(guò)一級(jí)和二級(jí)反滲透后，電導(dǎo)率也會(huì)隨之下降。而將二級(jí)RO濃水接入一級(jí)RO高壓泵進(jìn)水口，EDI濃水送至原水儲(chǔ)罐，既會(huì)增加產(chǎn)水率，還可節(jié)省水的浪費(fèi)。

系統(tǒng)生產(chǎn)過(guò)程中，電導(dǎo)率會(huì)因引入了空氣中的CO2而增大。目前各企業(yè)常用的做法是：在二級(jí)RO進(jìn)水前添加NaOH，通過(guò)調(diào)節(jié)pH值，去除水中的CO2。但在筆者經(jīng)歷多次的歐盟客戶的審計(jì)中，有幾位審計(jì)官曾提出，需要對(duì)這一方式進(jìn)行論證，即為何添加NaOH并作為添加劑，而不是其他物質(zhì)。因此，企業(yè)在制定用戶需求說(shuō)明（URS）時(shí)，可考慮采用脫氣裝置，如圖2所示。

圖2 脫氣裝置

膜脫氣裝置內(nèi)部覆有中空纖維膜，由于該膜呈疏水性（水不能通過(guò)，而空氣可以通過(guò)），因此當(dāng)純水通過(guò)膜脫氣裝置時(shí)，CO2氣體會(huì)被真空吸走。無(wú)需添加任何化學(xué)試劑，即可去除純水中的CO2。

而制水系統(tǒng)中微生物的控制應(yīng)從兩方面入手。一方面，應(yīng)從設(shè)計(jì)上實(shí)現(xiàn)，保證環(huán)境的潔凈，使微生物無(wú)法滋生。如純水產(chǎn)水系統(tǒng)實(shí)行24 h不停機(jī)工作，采用自控連鎖的方式：當(dāng)系統(tǒng)產(chǎn)水時(shí)，系統(tǒng)自動(dòng)全頻率生產(chǎn)；當(dāng)分配系統(tǒng)的純化水儲(chǔ)罐水位達(dá)到高水位后，系統(tǒng)自動(dòng)降頻并關(guān)閉純化水儲(chǔ)罐進(jìn)水，轉(zhuǎn)而輸入到一級(jí)RO增壓泵前。以這種方式進(jìn)行微生物控制的好處在于：保持了管路與膜系統(tǒng)的水流動(dòng)，避免產(chǎn)生死水，滋生微生物。另一方面，定期的消毒能夠避免微生物的大量繁殖。如對(duì)膜系統(tǒng)進(jìn)行定期消毒，化學(xué)消毒法、巴氏消毒法是最為常用的消毒方式。巴氏消毒法需要在URS階段將一級(jí)RO、二級(jí)RO、EDI膜更換為高溫膜?；瘜W(xué)消毒法則以化學(xué)試劑對(duì)膜系統(tǒng)進(jìn)行消毒，常見(jiàn)的試劑有過(guò)氧化物類消毒劑、酚類消毒劑、含氯消毒劑等，在選擇時(shí)，需避免對(duì)膜造成損傷。

2.3 存儲(chǔ)與分配系統(tǒng)

存儲(chǔ)與分配系統(tǒng)[1,2]主要包含存儲(chǔ)、分配以及用水點(diǎn)。生產(chǎn)過(guò)程中水的質(zhì)量穩(wěn)定可靠，各用水點(diǎn)用水水量與壓力相匹配，合理的投資與運(yùn)行成本，是衡量一個(gè)良好的存儲(chǔ)與分配系統(tǒng)的關(guān)鍵所在。對(duì)于制水設(shè)備廠家而言，這極具挑戰(zhàn)。存儲(chǔ)與分配系統(tǒng)目前存在各種各樣的方式，較為常見(jiàn)的有串聯(lián)方式與并行方式，如圖3和圖4所示。

圖3 串聯(lián)方式

圖4 并行方式

一套良好的存儲(chǔ)分配系統(tǒng)對(duì)制藥用水的穩(wěn)定可靠至關(guān)重要，筆者總結(jié)了以下幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)。

存儲(chǔ)部分主要由儲(chǔ)罐系統(tǒng)構(gòu)成。常見(jiàn)的儲(chǔ)罐分為立式儲(chǔ)罐和臥式儲(chǔ)罐，由于臥式儲(chǔ)罐清洗消毒的有效性容易被制約，故應(yīng)優(yōu)先考慮立式儲(chǔ)罐。其優(yōu)點(diǎn)如下：

● 立式儲(chǔ)罐的排污口一般位于罐體底部，容易排盡系統(tǒng)中的水。

● 立式儲(chǔ)罐的上限點(diǎn)與下限點(diǎn)的間距相等，且儲(chǔ)水量較多，下限點(diǎn)之下“殘留”的水少。

● 在進(jìn)行噴淋清洗時(shí)，立式儲(chǔ)罐較為簡(jiǎn)單。

關(guān)于存儲(chǔ)與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，筆者有以下幾點(diǎn)看法：

● 儲(chǔ)罐的大小是一個(gè)非常關(guān)鍵的參數(shù)。從質(zhì)量控制的角度考慮，儲(chǔ)罐的容積越小越好，這是因?yàn)楸３州^高的周轉(zhuǎn)數(shù)（1 h內(nèi)更換儲(chǔ)罐中水的次數(shù)）能夠顯著降低微生物的繁殖速度；從工程角度考慮，采用小容積的儲(chǔ)罐系統(tǒng)方案反而不可行，無(wú)法滿足生產(chǎn)處于流量高峰時(shí)的水供給?？紤]到周轉(zhuǎn)時(shí)間，建議周轉(zhuǎn)數(shù)在2～3次為佳。

● 清洗消毒過(guò)程中，不可自排盡是造成微生物污染的另一種因素。為避免這種情況的發(fā)生，管路需保持一定的坡度，有利于在重力的作用下將管道中的液體排盡。目前，根據(jù)ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)，純化水坡度應(yīng)不低于水平基準(zhǔn)的1%。

● 死角的存在會(huì)在系統(tǒng)中形成死水區(qū)，且水體的流動(dòng)性非常差，容易導(dǎo)致微生物的大量滋生并形成微生物膜，引起微生物、總有機(jī)碳（TOC）等指標(biāo)超標(biāo)。建議遵循“3D”原則，而非“6D”原則[1]。

● 應(yīng)合理地統(tǒng)計(jì)車間使用點(diǎn)的用水量與瞬時(shí)最大流量。通過(guò)計(jì)算，選擇性地安裝輸送管徑與水泵，以確保管道內(nèi)純化水的流速。流速過(guò)低，易造成微生物的滋生，國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）建議回水流速應(yīng)不低于0.9 m/s。

系統(tǒng)中水的質(zhì)量同樣會(huì)受到消毒方式與消毒時(shí)間的影響。常見(jiàn)的消毒方式有：化學(xué)消毒（如采用雙氧水）、巴氏消毒、臭氧消毒等。化學(xué)消毒的劣勢(shì)明顯，即殘留問(wèn)題難以解決；對(duì)于臭氧消毒而言，臭氧濃度不穩(wěn)定、易衰減且易與水中的TOC反應(yīng)等，都是這一消毒方式的減分項(xiàng)；雖然采用回水UV（紫外線）的方法可分解其中的臭氧，但臭氧殘留的難題同樣不可避免。相比于前兩種方法，巴氏消毒法的優(yōu)勢(shì)在于，僅通過(guò)加熱消毒（將溫度控制在80℃以上，熱水循環(huán)消毒2 h），便能將微生物控制在較低水平（低于50 CFU/ml），且無(wú)需考慮審計(jì)方面的問(wèn)題。綜合幾種消毒方法，筆者建議首選巴氏消毒法[2]。

3 結(jié)語(yǔ)

在選擇純化水系統(tǒng)時(shí)，企業(yè)應(yīng)從制藥GMP的角度出發(fā)，在設(shè)計(jì)階段就開始考慮如何控制污染、防止微生物滋生。本文中，筆者主要從純化水的使用經(jīng)驗(yàn)以及設(shè)計(jì)和安裝上提出了一些見(jiàn)解，希望能夠?yàn)橹扑幤髽I(yè)在提升制藥純化水系統(tǒng)質(zhì)量方面提供有益的參考。