文/ 林紅波

由于下磁力攪拌器有著易清潔、最小攪拌體積等優(yōu)點(diǎn)，因此被廣泛應(yīng)用于制藥裝備中——但同時(shí)在應(yīng)用中，也存在著諸多挑戰(zhàn)；即如何對(duì)其充分利用并實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有設(shè)備、人、組織的最優(yōu)搭配。這些都是阻礙其發(fā)展的最大難題，本文將就下磁力攪拌器在制藥裝備行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)、面臨的挑戰(zhàn)及解決方案作探討，以期為行業(yè)人士帶來設(shè)備創(chuàng)新與應(yīng)用的新思路。

發(fā)展趨勢(shì)

符合制藥無菌要求設(shè)計(jì)的設(shè)備

不銹鋼下磁力攪拌器在材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上（如圖1和圖2所示）符合GMP要求，同時(shí)兼具可重復(fù)使用性，且在大規(guī)模使用情況下還能大幅度降低使用成本，故此成為了藥企的必備設(shè)備。

圖1 下磁力攪拌器一般會(huì)安裝于罐體底部的偏心位置

圖2 磁力驅(qū)動(dòng)和磁浮原理結(jié)構(gòu)示意圖

伴隨著制藥法規(guī)的更新、新藥品的不斷涌現(xiàn)以及受新冠肺炎疫情擴(kuò)散的影響，大規(guī)模的投資涌入制藥市場(chǎng)，藥企亟需升級(jí)改造一批新的制藥裝備。不銹鋼下磁力攪拌器由于裝配和工作原理完全基于制藥無菌要求而設(shè)計(jì)——罐底板焊接于罐體底部，軸承采用碳化硅惰性材料，傳動(dòng)依靠非接觸式磁螯合驅(qū)動(dòng)。避免了機(jī)械密封和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，被廣泛應(yīng)用于混合、溶解、懸濁、傳熱、均質(zhì)、細(xì)菌發(fā)酵及細(xì)胞培養(yǎng)過程。

這里所指的制藥裝備，專指以化藥大輸液、化藥小針、疫苗、血液制品、融合蛋白、胰島素、中藥及單抗等液體制劑為主的常規(guī)制藥裝備，新興的細(xì)胞治療因?yàn)閯┝啃〔话谄渲?，有些片劑、粉體制劑生產(chǎn)中的液體工藝段也會(huì)應(yīng)用到不銹鋼下磁力攪拌器。

一次性攪拌器設(shè)計(jì)制造的范本

一次性工藝產(chǎn)線自誕生以來，由于具有減少驗(yàn)證、縮短藥品在臨床前的報(bào)批時(shí)間及快速放大等優(yōu)點(diǎn)，在CMO、CRO、單抗、融合蛋白、抗癌藥行業(yè)得到了廣泛應(yīng)用。阻礙一次性工藝發(fā)展的瓶頸在于藥物溶液與塑料袋之間溶出物和析出物的驗(yàn)證支持——只有少數(shù)幾個(gè)跨國供應(yīng)商可以提供，國內(nèi)供應(yīng)商仍處于起步階段，無法滿足藥廠的生產(chǎn)計(jì)劃。

不銹鋼下磁力攪拌器優(yōu)勢(shì)在于：其采用了非接觸式驅(qū)動(dòng)的設(shè)計(jì)，非常符合GMP對(duì)無菌工藝的要求，決定了它可以被參考；不銹鋼生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)考慮更充分、更成熟；不銹鋼下磁力攪拌器的驅(qū)動(dòng)力更大，磁扭矩更大。以上幾個(gè)特點(diǎn)決定了不銹鋼下磁力攪拌器可以作為一次性攪拌器設(shè)計(jì)制造的范本。

兼顧可追溯與數(shù)據(jù)完整性

國內(nèi)制藥裝備行業(yè)正朝著自動(dòng)化的一鍵式操作發(fā)展，旨在減少人為干預(yù)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)制藥全過程的可追溯與數(shù)據(jù)完整性。由于下磁力攪拌器是以非接觸式磁螯合驅(qū)動(dòng)，在攪拌液體時(shí)，就會(huì)遇到卡頓、打滑、丟轉(zhuǎn)等脫磁情況。如果單純依靠變頻器進(jìn)行速度調(diào)節(jié)，那么只能對(duì)變頻器的頻率進(jìn)行調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)攪拌器的理論轉(zhuǎn)速設(shè)定，在一鍵式操作中很難實(shí)時(shí)監(jiān)控?cái)嚢杵鞯倪\(yùn)行情況。對(duì)于一些有持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)要求的應(yīng)用來說，就必須裝配在線測(cè)速器，用以檢測(cè)罐內(nèi)槳葉的實(shí)際運(yùn)行速度，并在PLC或者HMI上設(shè)置報(bào)警功能。如果實(shí)際運(yùn)行速度低于變頻器設(shè)定速度或超過安全閾值，就會(huì)觸發(fā)報(bào)警，進(jìn)而避免因脫磁導(dǎo)致的運(yùn)轉(zhuǎn)不連續(xù)。這在一些高附加值產(chǎn)品（比如胰島素、單抗、抗癌藥、高黏度液體）的配方罐、制劑罐中已經(jīng)得到了應(yīng)用。

一罐多能的需求旺盛

對(duì)不同液體類型、不同的功能寬泛的兼容性需求體現(xiàn)在罐體的最初設(shè)計(jì)與現(xiàn)實(shí)應(yīng)用之間的矛盾。舉例而言，罐體最初設(shè)計(jì)是應(yīng)用在最大工作體積為500 l的工況，而實(shí)際卻只應(yīng)用在了200 l或300 l的工況；再如，設(shè)計(jì)之初是為了攪拌似水液體，但實(shí)際應(yīng)用時(shí)液體黏度卻多達(dá)100 cp，或者實(shí)際液體并不是似水液體，而是有固體顆粒物的懸濁液；又如，在確保最大工作體積不變的情況下，希望能攪拌的液體黏度更大些，這些往往會(huì)發(fā)生在同一藥廠不同溶液的配制上。特別是自動(dòng)化配液系統(tǒng)以及CMO和CRO廠房，表現(xiàn)出了對(duì)多功能一體罐的采購需求。

追求更高的回收率和產(chǎn)出率

最小攪拌體積是指，在某一運(yùn)轉(zhuǎn)速度下，液體能潤(rùn)滑到公母軸承的最低液位。這里需要區(qū)分此時(shí)攪拌器是靜態(tài)的還是運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)的，這就要求攪拌器既要有足夠小的浸沒體積，又能在低液位連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)。這時(shí)，軸承部位必須有液體潤(rùn)滑，從而避免因長(zhǎng)時(shí)間干轉(zhuǎn)帶來的軸承損傷，或者顆粒物脫落。例如，碳化硅材質(zhì)不能耐受干轉(zhuǎn)，這是在一鍵式自動(dòng)操作中經(jīng)常會(huì)遇到的問題。如圖3所示的低液位必須以低轉(zhuǎn)速運(yùn)行，在低于閾值低液位時(shí)攪拌器必須停機(jī)并報(bào)警。

圖3 5～7.5 l罐體最小攪拌體積為1.8 l

便捷的維護(hù)和更低的維護(hù)成本

對(duì)于下磁力攪拌器來說，陰陽軸承磨損是其常見的故障。陰陽軸承耐磨部件一般以碳化硅居多，這是因?yàn)樘蓟鑼儆诙栊圆牧?，不?huì)和溶液發(fā)生相互作用（這是其最為核心的優(yōu)勢(shì)），并且硬度較大、耐磨，液體潤(rùn)濕后摩擦阻力大大降低，被廣泛用于制藥級(jí)泵、磁力攪拌器。碳化硅的缺點(diǎn)也很明顯，材料較硬且脆，不耐受干轉(zhuǎn)，一旦溶液中有固體硬顆粒就會(huì)嵌入到陰陽軸承之間，導(dǎo)致碳化硅軸承損壞。而碳化硅往往是燒結(jié)固定在轉(zhuǎn)頭和陽軸承上的，一旦損壞就需要外購，如果從供貨商那里不能快速得到備件，就會(huì)導(dǎo)致藥廠產(chǎn)生4～8周的生產(chǎn)延誤。

高度定制化的最小攪拌體積

材料定制一般是為了使罐體或者攪拌器耐受高氯鹽，多采用哈式合金、鈦合金、2205、2507、904L等金屬材料，也可以是超高密度聚乙烯塑料，也有用戶使用PTFE或者改性的PFT噴涂/包被的不銹鋼。形狀定制往往為了某一特殊目的，例如，獲得在降低轉(zhuǎn)速的同時(shí)，不影響或者提高攪拌的效果。下磁力攪拌器的轉(zhuǎn)頭形狀常為對(duì)角線加長(zhǎng)、加高和象耳形。為提高投入產(chǎn)出比，需對(duì)最小攪拌體積予以定制化。通常通過降低制劑罐、濃縮罐、回收罐最小攪拌體積來實(shí)現(xiàn)。目前以多功能罐底板（如圖4所示）的形式為主。多功能罐底板是將攪拌器的底板和柱塞式罐底閥焊接在一塊直徑很小的鋼板上，以實(shí)現(xiàn)最小攪拌體積在1～4 l的液體攪拌。

圖4 多功能罐底板

進(jìn)口和國產(chǎn)品牌的競(jìng)爭(zhēng)將長(zhǎng)期并存

目前，高端、高附加值及前沿應(yīng)用的下磁力攪拌器仍以進(jìn)口品牌的居多。主要原因在于制藥行業(yè)不同于其他行業(yè)，準(zhǔn)入門檻便是GMP法規(guī)對(duì)無菌設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的要求。而這些方面從最初到現(xiàn)在，國內(nèi)都是從國外學(xué)習(xí)和參考過來的，經(jīng)過多個(gè)階段的發(fā)展，才逐漸形成現(xiàn)有的法規(guī)體系。

設(shè)備的硬件加工制造和軟件驗(yàn)證類技術(shù)的關(guān)鍵難點(diǎn)仍待攻破：硬件制造方面，包括高端碳化硅軸承加工制造、高精度機(jī)加工水平、精密數(shù)控機(jī)床的公差控制、原材料的選擇及人工磁鐵強(qiáng)磁化技術(shù)等；軟件方面，包括結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、功能驗(yàn)證、清洗驗(yàn)證及材料選用等。目前國產(chǎn)品牌還是以仿制為主。隨著國內(nèi)制藥行業(yè)的大規(guī)模投資、CMO及CRO的興起，國產(chǎn)硬件有望崛起，并逐漸替代進(jìn)口產(chǎn)品。國產(chǎn)品牌和進(jìn)口品牌的良性競(jìng)爭(zhēng)將推動(dòng)行業(yè)整合、產(chǎn)品的更新及升級(jí)換代。

面臨的挑戰(zhàn)

供應(yīng)商稀缺

磁浮，可以避免運(yùn)轉(zhuǎn)帶來的顆粒物風(fēng)險(xiǎn)，使陰陽軸承延長(zhǎng)使用壽命；并且可以實(shí)現(xiàn)低液位的低速干轉(zhuǎn)、兼容懸濁液攪拌等功能。而現(xiàn)實(shí)中只有少數(shù)供應(yīng)商可以提供這種磁浮式攪拌器。

對(duì)于普通的碳化硅軸承來說，是不能干轉(zhuǎn)的。目前，為了能夠干轉(zhuǎn)，一般原子碳和鉆石采用碳化硅包作為軸承材料，或者將氧化鋯和碳化硅匹配成對(duì)作為陰陽軸承，以這兩種方式構(gòu)成的軸承雖然可以實(shí)現(xiàn)累計(jì)不超過4～5 h的連續(xù)干轉(zhuǎn)，但會(huì)產(chǎn)生顆粒物，對(duì)于注射類澄明制劑無法適用。

底部多層磁力攪拌器，常用于發(fā)酵或細(xì)胞培養(yǎng)。由于采用下磁力驅(qū)動(dòng)，故沒有機(jī)械密封和清洗死角，特別適合用于長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)的發(fā)酵罐或生物反應(yīng)器中。其底部采用的是磁力驅(qū)動(dòng)，可使最小攪拌體積降到最低，并將種子細(xì)胞放大培養(yǎng)的放大比做到最大（1:5）。與頂置的攪拌器（放大比為1:3或1:2）相比，更為高效。底部多層磁力攪拌器（如圖5所示）可以在實(shí)現(xiàn)低速運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)確保溶氧率達(dá)標(biāo)，而下磁力攪拌器的運(yùn)行則完全依靠于磁螯合的扭矩。由于其對(duì)轉(zhuǎn)頭內(nèi)部磁力分配和磁鐵磁性要求都很高，國內(nèi)目前只有2～3家供應(yīng)商可供選擇，極大地限制了這類生物反應(yīng)器的發(fā)展。

圖5 底部多層磁力攪拌器

均質(zhì)過程往往會(huì)用到高速磁力攪拌器（需要電動(dòng)機(jī)磁鐵和轉(zhuǎn)頭磁鐵有強(qiáng)磁力螯合），線速度是其表征剪切效果的重要參數(shù)。而現(xiàn)實(shí)中下磁力高速攪拌器的線速度通常低于30 m/s，達(dá)不到均質(zhì)過程40 m/s的要求，只能應(yīng)用在一些初級(jí)的均質(zhì)過程中（如將大顆粒剪切成小顆粒）。

一次性攪拌器的制約

一次性工藝可以實(shí)現(xiàn)磁力驅(qū)動(dòng)，但高密度聚乙烯摩擦產(chǎn)生的顆粒會(huì)對(duì)制藥過程造成威脅。理論上采用磁浮就可以避免此種風(fēng)險(xiǎn)，但磁浮是目前一次性攪拌器的技術(shù)難題，仍只有1～2家國外供應(yīng)商具備解決方案，嚴(yán)重制約了用戶的選擇面。目前國產(chǎn)品牌尚且沒有解決方案，需要與合適的供應(yīng)商和銷售前端進(jìn)行合作開發(fā)。

設(shè)備的潛力、使用和維護(hù)仍有差距

由于自動(dòng)化下的一鍵式操作很方便，測(cè)速器在下磁力攪拌器中得到了廣泛應(yīng)用。其優(yōu)勢(shì)在于便于全程可追溯、數(shù)據(jù)完整性和避免人為干擾，但短板也很明顯，設(shè)備的潛力、使用和維護(hù)無法與之匹配，具體表現(xiàn)在測(cè)速器的測(cè)速精度、變頻器調(diào)速原理以及測(cè)速器測(cè)速原理等方面。

測(cè)速器的測(cè)速精度，反映了測(cè)速器的實(shí)測(cè)值和轉(zhuǎn)頭實(shí)際運(yùn)轉(zhuǎn)速度真實(shí)值之間的差異。測(cè)速器是為避免監(jiān)控磁力攪拌器在運(yùn)轉(zhuǎn)過程中發(fā)生脫磁（如打滑、丟轉(zhuǎn)、卡頓）而使用的設(shè)備。下磁力攪拌器的工作原理為非接觸式磁力螯合驅(qū)動(dòng)，如果液體黏度較大，就會(huì)出現(xiàn)電動(dòng)機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)頭不轉(zhuǎn)的情況；即使液體黏度在適用范圍內(nèi)，下磁力攪拌器仍有可能會(huì)發(fā)生脫磁現(xiàn)象，使它不像機(jī)械攪拌器那樣，電動(dòng)機(jī)輸出速度和翅片速度能保持一致。下磁力攪拌器的測(cè)速器實(shí)測(cè)值和變頻器調(diào)節(jié)的輸出值之間的誤差在5%～10%之間，與實(shí)際中用戶要求的0.5%～1%頗有差距，只有機(jī)械攪拌器能達(dá)到這一要求，而磁力攪拌器仍實(shí)現(xiàn)不了。

轉(zhuǎn)頭的實(shí)際運(yùn)轉(zhuǎn)速度，一般是由變頻器來調(diào)整的。如果是頂置攪拌器，那么變頻器調(diào)整的轉(zhuǎn)速就等于轉(zhuǎn)頭的實(shí)際轉(zhuǎn)速。對(duì)于下磁力攪拌器來說則略有不同，這是因?yàn)橄麓帕嚢杵鲿?huì)受到液體黏度、槳葉形狀及罐體高徑比等多種因素的綜合影響。

功能多樣性匱乏

對(duì)于一罐多能的愿景，現(xiàn)有的下磁力攪拌器還未達(dá)到用戶所需的功能。目前，只有極少品牌的下磁力攪拌器可以實(shí)現(xiàn)，例如，德國的PRG攪拌器。

無法達(dá)到最小攪拌體積的要求

目前，只有體積在1～100 l的罐體采用的是多功能底板式設(shè)計(jì)，其他大于此范圍的不得不采用異形罐設(shè)計(jì)（如圖6和圖7所示）。

圖6 錐形罐

圖7 罐中罐

現(xiàn)場(chǎng)更換備件難

目前只有個(gè)別品牌的下磁力攪拌器可以實(shí)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)更換陰陽碳化硅軸承，大多數(shù)品牌還停留在采用燒結(jié)式軸承，一旦損壞就需要更換整個(gè)轉(zhuǎn)頭或者陽軸承的階段。

創(chuàng)新力不足

國產(chǎn)品牌創(chuàng)新力不足，而進(jìn)口品牌已經(jīng)在各類金屬的材料應(yīng)用上展開研究，是SAF 2205、SAF 2507更耐腐蝕還是鈦合金、904L更耐腐蝕？目前還沒有系統(tǒng)和明確的對(duì)比結(jié)果，需要對(duì)制藥中涉及到的各種溶液做測(cè)試。

國產(chǎn)品牌競(jìng)爭(zhēng)力不足

國產(chǎn)品牌尚不能完全替代進(jìn)口品牌，兩者將長(zhǎng)期并存。國產(chǎn)品牌低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)狀突出，且產(chǎn)品的品質(zhì)和性能后勁不足，用于研發(fā)的資金更是無法滿足于設(shè)備更新升級(jí)的要求。

解決方案

從下磁力攪拌器的發(fā)展趨勢(shì)和面臨的挑戰(zhàn)來看，挑戰(zhàn)是基于應(yīng)用的需求、市場(chǎng)的需求而存在的，而不是為了滿足現(xiàn)狀而存在的，只有通過不斷地解決現(xiàn)實(shí)和需求之間的矛盾，才能推動(dòng)技術(shù)、甚至整個(gè)行業(yè)的發(fā)展。

只有認(rèn)清當(dāng)下的大勢(shì)，才能謀求發(fā)展、順應(yīng)潮流；只有認(rèn)清差距，才能蓄勢(shì)趕超。國產(chǎn)和進(jìn)口品牌的相互促進(jìn)對(duì)于國內(nèi)制藥裝備行業(yè)來說，百利而無一害。作為終端用戶，面對(duì)諸多的新技術(shù)、新品牌，應(yīng)該不斷提高自身的認(rèn)知水平，不拘泥于某一品牌或者技術(shù)，而是立足于工藝本身擇優(yōu)選購；作為國產(chǎn)品牌從業(yè)者，應(yīng)向優(yōu)勢(shì)品牌學(xué)習(xí)，兼收并蓄，為我所用；作為進(jìn)口品牌代理商以及從業(yè)者，當(dāng)下是國內(nèi)制藥裝備發(fā)展的大好時(shí)機(jī)，應(yīng)盡快抓住商機(jī)，贏得利益。