符之蠧，周歡明，王晗敏，許愿，池華博文，李青松,2

結膜松弛癥（conjunctivochalasis，CCh）是一種常見的眼表疾病，隨年齡增長，發(fā)病率增高[1]，是干眼重要的局部危險因素[2]。其發(fā)病主要由于球結膜變薄[3]、彈性下降，過度松弛堆積在眼球與瞼緣及內、外眥部之間，引起眼表淚液學異常并伴有眼干、淚溢及異物感等癥狀[4]。同時，多項研究[5-7]顯示下瞼緣張力增高機械性地造成球結膜結構及功能的改變與CCh 的發(fā)生有密切關系。中醫(yī)學認為眼內干澀不爽、雙目頻眨、羞明畏光等“白澀癥”癥狀與此病相似，其病機以肝腎陰虛為主[8]。本研究針對下瞼張力增高型CCh，利用經驗中藥方劑杞精明目湯[8-10]加味制成杞精解痙方研磨為粉劑進行熱敷治療，通過眼表疾病指數量表（ocular surface disease index，OSDI）評分、下瞼緣壓強（lower eyelid pressure，LEP）、淚液功能指標等共同評估其療效，探索一種療效確切、安全、副作用小的治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選病例共112 例（112 只眼），均為2017 年1月—2019 年1 月至上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院就診診斷為肝腎陰虛型II 級下瞼張力增高型CCh患者，雙眼患病者均選擇右眼入組。采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件產生隨機數字方法，將病例隨機分為4 組，每組28 例（28 只眼）。其中，中藥熱敷組（A 組）男9例，女19 例，平均年齡（65.86±7.36）歲；單純熱敷組（B 組）男9 例，女19 例，平均年齡（65.32±8.56）歲；中藥熱敷＋人工淚液組（C 組）男8 例，女20 例，平均年齡（62.43±7.46）歲；人工淚液組（D 組）男12 例，女16 例，平均年齡（67.39±5.87）歲。各組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準、納入標準與排除標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準[4]（1）存在眼部干澀、流淚、異物感等眼表癥狀；（2）裂隙燈顯微鏡檢查可見松弛球結膜堆積在眼球與下瞼緣、內眥部、外眥部之間，下瞼緣內傾或內翻向瞼結膜面；（3）出現淚液動力學異常，如淚膜不穩(wěn)定、淚河殘缺、淚液清除延緩等。以上三項全部符合即診斷為下瞼張力增高型CCh。

按照Zhang 等[1,4]CCh 分級標準臨床分級為II級，即滿足必備條件：明顯多層皺褶超過淚河高度，同時合并（1）異物感、淚溢癥狀；（2）淚河部分殘缺；（3）向下注視結膜松弛程度加重，三項中任意一項輔助條件。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準[8]眼干澀，雙目頻眨，羞明畏光，白睛淡紅，久視后加重；伴口干少津，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，夜寐多夢；舌紅，苔薄，脈細等肝腎陰虛表現。

1.2.3 納入標準（1）符合上述中、西醫(yī)診斷標準；（2）年齡50～80 歲；（3）自愿參加本試驗者。

1.2.4 排除標準（1）患有其他眼瞼疾病，包括眼瞼先天異常、眼瞼炎癥、瞼外翻、眼瞼腫瘤等；（2）患有角膜、結膜疾病，包括角結膜先天異常、嚴重角結膜炎癥、角結膜腫瘤等；（3）青光眼患者；（4）患有眼部或全身免疫性疾病者；（5）6 個月內接受過眼部手術者；（6）合并嚴重心腦血管等原發(fā)疾病者；（7）局部或全身應用糖皮質激素者；（8）有藥物、食物、金屬過敏史者；（9）備孕、孕期及哺乳期者。

1.3 方法

1.3.1 藥物及方劑 本研究治療用人工淚液采用玻璃酸鈉滴眼液（日本參天制藥株式會社中國有限公司，國藥準字J20090022）。杞精解痙方方劑組成：黃精20 g、枸杞子15 g、麥冬20 g、茯苓10 g、炙甘草3 g、墨旱蓮15 g、川芎9 g、熟地黃20 g、白芍12 g、當歸9 g，研磨成粉劑。

1.3.2 治療方法（1）中藥熱敷組（A 組）：采用中藥熱敷治療。啟封自發(fā)熱包(南京營防理療設備制造有限公司)，等待30 min 發(fā)熱，將其與中藥袋分別裝入眼罩兩隔層內，藥袋面朝向治療眼，松緊帶固定熱敷患眼。每日早晚各熱敷1 次，每次熱敷30 min。（2）單純熱敷組（B 組）：采用單純熱敷治療。熱敷方法與A組相同，但不放入中藥袋。（3）中藥熱敷＋人工淚液組（C 組）：采用中藥熱敷及人工淚液點眼治療。熱敷方法同A 組，玻璃酸鈉滴眼液點患眼，每日4 次，每次1 滴；（4）人工淚液組（D 組）：單純應用玻璃酸鈉滴眼液點患眼，每日4 次，每次1 滴。2 周為1 療程，共治療3 個療程。

熱敷眼罩由眼罩、自發(fā)熱包、藥袋等組成（圖1）。眼罩自行設計制作成8 cm×18 cm 大小棉質布袋，內有隔層，兩層分別可置入藥袋和自發(fā)熱包。自發(fā)熱包內含發(fā)熱劑，真空包裝，啟封即開始發(fā)熱，30 min 達到最佳發(fā)熱溫度，約50～55℃，持續(xù)時間約6 h。藥袋為6 cm×6 cm 方形無紡布透氣袋，使用前裝入中藥粉劑4 g 封口備用。

圖1 熱敷眼罩組成圖。1A 自發(fā)熱包和眼罩；1B 眼罩內隔層

1.4 觀察指標

各組在治療前及治療后2 周、4 周、6 周分別進行指標觀察。

1.4.1 OSDI 評分 采用OSDI 量表[11]評價受試者眼表癥狀嚴重程度。評分包括在過去1 周內：（1）對光敏感；（2）磨澀感；（3）眼痛；（4）視力波動；（5）視力差；（6）閱讀受限；（7）夜間駕駛受限；（8）操作電腦或銀行提款機受限；（9）看電視受限；（10）大風時不適；（11）干燥環(huán)境不適；（12）處于空調房內不適。共12題。無需全部回答，OSDI 評分=（所答題總分×25）/答題數，最高100 分。分數越高表示眼表癥狀越嚴重。

1.4.2 LEP 測量 采用課題組自行研發(fā)的下瞼緣壓強測量儀[12]（國家發(fā)明專利號：ZL201210378601.7）（圖2A）用于測量LEP 反映瞼緣張力大小。操作者包括測量者1 名，助手1 名。按照Fu 等[12]的測量方法，測量者負責固定探頭（圖2B）及測量，助手負責將測量儀支架高度調整至被測者瞼裂高度，調零及記錄讀數，記錄測量開始后第5 s 讀數并宣布測量結束。所有測量結果單位統(tǒng)一為Pa，測量3 次取平均值。

圖2 下瞼緣壓強測量示圖。2A 下瞼緣壓強測量儀由精密數字壓力表，液壓引壓導管，調節(jié)導管，手柄，醫(yī)用乳膠壓強探頭、調節(jié)針筒組成。利用壓阻式壓力傳感器及液壓傳導原理測量下瞼緣對眼表的壓強；2B 乳膠探頭置于下瞼緣正中位置，使下瞼緣覆蓋圓形探頭下半部分

1.4.3 淚液分泌試驗（schirmer I test，SIT）將標準淚液分泌量測試濾紙（天津晶明新技術開發(fā)有限公司）缺口處折彎，置于被測眼下瞼中外1/3 結膜囊，剩余部分垂于下瞼皮膚，囑患者輕閉雙眼5 min 后取出濾紙條，觀察記錄濾紙浸潤距離。

1.4.4 淚膜破裂時間（break-up time，BUT）將受試者頭部固定于裂隙燈顯微鏡，將生理鹽水滴于熒光素測試紙（天津晶明新技術開發(fā)有限公司）一端，在裂隙燈鈷藍光下將試紙輕觸患者下瞼結膜囊，囑受試者瞬目數次，使熒光素均勻分布于角膜表面。此時囑受試者停止眨眼注視前方，同時檢查者觀察受試者角膜表面淚膜并開始計時，直到角膜表面第1 個黑斑出現，記錄間隔時間。重復3 次，取平均值。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，數據屬正態(tài)分布者采用方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni 檢驗；不同觀察時間點間比較采用重復測量方差分析。檢驗標準為α=0.05。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 4 組OSDI 評分比較

治療前后比較，4 組OSDI 評分均下降（FA組=29.594，FB組=44.806，FC組=47.254，均P=0.000；FD組=7.232，P=0.003）。治療后2 周、4 周、6 周各組OSDI 評分差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。各組間OSDI 評分Bonferroni 兩兩比較，治療后2 周，C 組OSDI 評分低于D 組（t=2.873，P=0.029）；治療后4周（A 組vs D組：t=3.575，P=0.003；B 組vs D 組：t=2.939，P=0.024；C組vsD 組：t=4.830，P=0.000）、6 周（A 組vs D 組：t=3.899，P=0.001；B 組vs D 組：t=3.357，P=0.007；C 組vs D組：t=5.408，P=0.000），A 組、B 組及C 組OSDI 評分均低于D 組（表1）。

表1 各組治療前后不同時間節(jié)點OSDI 評分比較（±s，n=28，分）

表1 各組治療前后不同時間節(jié)點OSDI 評分比較（±s，n=28，分）

注：* 與D 組比較，P<0.05；OSDI 眼表疾病指數量表；A 組 中藥熱敷組；B 組 單純熱敷組；C 組 中藥熱敷+人工淚液組；D 組 人工淚液組

2.2 4 組LEP 值比較

治療前后比較，除D 組（FD組=0.434，P=0.642）外，其他3 組LEP 值均下降(FA組=205.023，FB組=137.467，FC組=247.253，均P=0.000)。治療后4 周、6 周各組LEP 值差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。各組間LEP值Bonferroni 兩兩比較，治療后4 周（A 組vs D 組：t=3.678，P=0.002；B 組vsD 組：t=2.749，P=0.042；C 組vsD 組：t=4.031，P=0.001）、6 周（A 組vs D 組：t=5.266，P=0.000；B 組vs D 組：t=3.804，P=0.001；C 組vs D 組：t=5.125，P=0.000），A 組、B 組及C 組LEP 值低于D 組（表2）。

表2 各組治療前后不同時間節(jié)點LEP 值比較（±s，n=28，Pa）

表2 各組治療前后不同時間節(jié)點LEP 值比較（±s，n=28，Pa）

注：* 與D 組比較，P<0.05；LEP 下瞼緣壓強；A 組 中藥熱敷組；B 組 單純熱敷組；C 組 中藥熱敷+人工淚液組；D 組 人工淚液組

2.3 4 組SIT 比較

治療前后比較，4 組SIT 差異均無統(tǒng)計學意義（FA組=2.292，P=0.084；FB組=0.327，P=0.806；FC組=1.029，P=0.074；FD組=0.927，P=0.431）。治療后2、4、6 周各組SIT 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 各組治療前后不同時間節(jié)點SIT 比較（±s，n=28，mm）

表3 各組治療前后不同時間節(jié)點SIT 比較（±s，n=28，mm）

注：SIT 淚液分泌試驗；A 組 中藥熱敷組；B 組 單純熱敷組；C組 中藥熱敷+人工淚液組；D 組 人工淚液組

2.4 4 組BUT 比較

治療前后比較，4 組BUT 均升高（FA組=37.281，FB組=17.064，FC組=27.293，均P=0.000；FD組=6.682，P=0.003）。治療后4 周、6 周各組BUT 差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。各組間BUT 值Bonferroni 兩兩比較，治療后4 周（A 組vs B 組：t=3.951，P=0.001；A 組vsD 組：t=3.783，P=0.002；C 組vsB 組：t=4.428，P=0.000；C 組vs D 組：t=4.260，P=0.000）、6 周（A 組vs B 組：t=4.856，P=0.000；A 組vs D 組：t=5.188，P=0.000；C 組vs B 組：t=5.645，P=0.000；C 組vs D 組：t=5.976，P=0.000），A 組、C 組BUT 高于B 組和D 組（表4）。

表4 各組治療前后不同時間節(jié)點BUT 比較（±s，n=28，s）

表4 各組治療前后不同時間節(jié)點BUT 比較（±s，n=28，s）

注：# 與B 組比較，P<0.05；* 與D 組比較，P<0.05；BUT 淚膜破裂時間；A 組 中藥熱敷組；B 組 單純熱敷組；C 組 中藥熱敷+人工淚液組；D 組 人工淚液組

3 討論

下瞼緣張力增高可直接擠壓球結膜致其松弛、堆積于下瞼緣破壞淚河完整性及淚膜穩(wěn)定性，使患眼淚液動力學發(fā)生異常，同時還因眼瞼與眼表摩擦力顯著增大造成球結膜上皮損傷并引發(fā)慢性炎癥反應，患者出現眼干、流淚、異物感、眼表刺激等癥狀[5]。Murube[13]和Watanabe 等[14]發(fā)現在CCh 患眼大量存在合并球結膜淋巴管擴張的情況，并認為造成球結膜淋巴管擴張的主要原因是下瞼緣對球結膜的過度機械壓迫造成局部結膜淋巴管道阻塞。根據Zhang等[1]的CCh 診斷分級標準，II 級CCh 患者大多采取局部藥物治療，無需手術，但對于大多數臨床分級為II 級且眼表癥狀較為明顯的肝腎陰虛型CCh 患者，人工淚液治療療效并不滿意且長期應用滴眼液可能造成藥物性角膜損傷。

針對肝腎陰虛型CCh，中藥方劑杞精明目湯以黃精、枸杞子、麥冬為君藥滋補肝腎，養(yǎng)陰生津；茯苓、炙甘草健脾益氣，以助生化；墨旱蓮補肝腎之陰的同時以涼血清熱；川芎上行頭目。全方共奏滋補肝腎、健脾益氣之效[9-10,15]。西醫(yī)認為其主要原理[16-17]是通過抑制球結膜成纖維細胞基質金屬蛋白酶家族(matrix metalloproteinases，MMPs)MMP-1、MMP-3 表達，上調基質金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）TIMP-3 表 達量，維持MMPs 與TIMPs 在結膜成纖維細胞表達中的平衡，抑制結膜成纖維細胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路相關蛋白的活性表達起到穩(wěn)定淚膜、改善淚眼中的粘蛋白、促淚液分泌等作用。下瞼張力增高型CCh 病位在目胞，屬肉輪，歸脾所主。脾為后天之本，氣血生化之源，脾失健運則氣血生化無權，氣血虧虛；肝藏血，肝腎同源，肝血不足，耗傷陰津，復感風邪發(fā)為此病。故在原方基礎上加熟地黃、當歸、白芍以滋陰養(yǎng)血，祛風止痙。

目前，眼表癥狀仍是評估II 級CCh 療效最主要的依據。從試驗結果中可以看出，盡管利用人工淚液和熱敷治療均能改善患者主觀癥狀，但接受熱敷治療的3 組患者OSDI 評分均低于單純應用人工淚液治療的患者。同時接受熱敷治療的患者在治療早期就已經出現眼部癥狀的改善，相較人工淚液治療起效更為迅速。

特制的下瞼緣壓強測量儀，通過測量瞼緣對眼表的壓強反映瞼緣張力的大小，能夠較為靈敏的反應細小壓強變化。接受熱敷治療的3 組患者在第2療程時出現LEP 的顯著降低，第3 療程LEP 雖然仍有下降，但幅度明顯變緩，所以熱敷僅能在一定范圍內降低瞼緣張力。而人工淚液治療并沒有體現出緩解瞼緣高張力的作用。

淚液功能的穩(wěn)定是治療CCh 的又一重要環(huán)節(jié)。BUT 是反映淚膜穩(wěn)定性的重要指標。本研究中，熱敷與人工淚液治療6 周后BUT 均得到一定程度的提高，但加入杞精解痙方熱敷的2 組相較單純熱敷或單純使用人工淚液的患者體現出了更強的穩(wěn)定淚膜的作用。這與口服杞精明目湯治療后BUT 變化的結果一致[8]。SIT 主要反映淚腺分泌功能，本試驗中無論利用中藥熱敷還是人工淚液治療均不能達到增加淚液分泌的作用。

本研究通過自發(fā)熱眼罩配合中藥粉劑對CCh患眼進行局部熱敷，使中草藥直接與患眼接觸，有助藥力滲透，能夠顯著改善患者主觀癥狀，緩解下瞼緣高張力，有效提高淚膜穩(wěn)定性，為臨床治療CCh 提供了一種新的思路。