黃紹春，田麗，張新顏，劉莉，饒江，朱慧敏

腦損傷后遺癥中最嚴重的就是意識障礙，如昏迷、無反應覺醒綜合征和微小意識狀態(tài)。這些患者缺少有意識地自主活動、失去基本的日常生活活動能力，給家庭和社會帶來沉重負擔和巨大的壓力。但目前對此尚無特效藥物及康復治療方法[1-3]。重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一項非侵入性腦刺激技術，主要用于癲癇、精神疾病、脊髓損傷、腦梗死等病的輔助治療，近年來也逐漸用于促醒，并取得一定效果[4-6]。有研究[7]表明，TMS中的爆發(fā)式磁刺激(TBS)模式對皮質(zhì)具有更強更持久的刺激作用，且刺激時間明顯縮短，本研究回顧性分析TBS聯(lián)合多感官刺激對腦損傷所致意識障礙患者的臨床療效，以期為以后進一步臨床應用及研究TBS促醒作用提供指導。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017年6月至2020年12月在南京腦科醫(yī)院康復醫(yī)學科行康復治療的CNS損傷(腦出血、腦梗死、腦外傷)致意識障礙并行TBS治療的患者共28例為觀察組。同時選取性別、年齡、臨床診斷及意識障礙程度相匹配的28例CNS損傷患者為對照組。入組標準：(1)首次急性CNS損傷，并經(jīng)體格檢查和影像學資料證實；(2)昏迷恢復量表(CRS-R)評為植物狀態(tài)或微小意識狀態(tài)；(3)年齡18～80歲；(4)病程1個月～1年；(5)無心、肺等其他器官嚴重損傷。排除標準：(1)重度腦積水、精神疾病；(2)發(fā)病前嚴重認知障礙、情緒障礙；(3)使用鎮(zhèn)靜催眠藥；(4)左側額頂部顱骨確如或存在其他修補異物。兩組患者性別、疾病類型、病灶側別比例差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均行常規(guī)藥物治療、康復訓練和多感官刺激，觀察組在此基礎上增加TBS治療。

1.2.1.1 藥物治療 藥物治療包括控制基礎疾病、抗凝或抗血小板聚集等用藥。

1.2.1.2 康復訓練[8](1)多感官刺激：給予患者視覺、聽覺、嗅覺、觸覺等感覺刺激，訓練時采用患者喜歡和熟悉的聲音、圖像、視頻、氣味、味道等素材。(2)運動功能訓練：良肢位擺放、正常關節(jié)活動度的維持、體位訓練等；下肢單車訓練，中醫(yī)傳統(tǒng)技術，神經(jīng)肌肉電刺激。(3)心功能康復：床上的主動被動關節(jié)活動、體位訓練、單車訓練，床邊坐、床邊輔助下到自主站立、日常生活活動訓練；神經(jīng)肌肉電刺激；肢體氣壓治療。(4)呼吸功能康復：體位訓練、咳嗽的誘發(fā)、氣道廓清技術、床上或床邊運動訓練及膈肌電刺激。(5)吞咽訓練：面肌及唇舌運動功能訓練、口腔及面部感覺刺激、味覺刺激、氣脈沖感覺刺激、K點刺激；氣道保護訓練；基于食物調(diào)配的直接攝食訓練、進食的代償策略訓練。

1.2.1.3 經(jīng)顱磁刺激治療 采用丹麥武漢依瑞德公司生產(chǎn)的YRD CCY-Ⅱ型經(jīng)顱磁刺激器及惰性液態(tài)冷卻8字形線圈(單個線圈內(nèi)徑為7.5 cm)，磁刺激峰值強度為3 T。將磁刺激線圈中心對準左側額葉背外側部位，即國際EEG學會10-20電極導聯(lián)定位標準F3位置。首先在健側初級運動皮質(zhì)區(qū)尋找到運動熱點，并將其為止標注在定位帽上，然后測量健側靜息運動閾值(RMT)。采用Volz等[9]研究中采用的間斷TBS(iTBS)方案：刺激左側額葉背外側，強度為健側RMT的30%，叢內(nèi)頻率50 Hz，叢內(nèi)計數(shù)3，叢內(nèi)刺激時間0.06 s，從間頻率5 Hz，叢間計數(shù)10，刺激時間2 s，間隔時間2 s，間歇時間8 s，重復次數(shù)8 s，總時間6 min，總刺激數(shù)1 080，1次/d，每周6次。安全性要求為無頭痛，無癇性發(fā)作等不良反應。

1.2.2 評定方法 患者均在治療前和治療結束時進行相關評定，包括GCS、昏迷恢復量表(CRS-R)、Braden壓瘡評分、日常生活能力量表(ADL)、經(jīng)顱磁運動誘發(fā)電位(MEP)潛伏期和患側RMT。分為：(1)GCS評分：分為睜眼、語言、運動3類。睜眼反應分為5級，語言反應分為6級和肢體運動分為6級。檢查患者后計算得分總和，最高15分，最低3分。GCS評分13～14分提示輕度昏迷，9～12分提示中度昏迷，3～8分提示重度昏迷。(2)Braden評分：主要從感知能力、潮濕程度、活動能力、移動能力、營養(yǎng)攝取以及剪切力(和摩擦力)6個方面評估壓瘡風險?？偡譃?3分，<11分為高危者，12～14分中度危險，15～17分為低危險，≥18分無危險。(3)ADL：采用改良Barthel指數(shù)，包括10項內(nèi)容，分別為大小便控制、進食、修飾洗漱、洗澡、如廁、穿衣、轉移、行走、上下樓梯。100分為生活自理，>60分為基本自理，60～40分生活需要協(xié)助，40～20分生活大部分依賴他人，<20分生活完全依賴。(4)CRS-R量表：總分最高23分，有視覺、聽覺、運動、言語反應、交流、喚醒度6個子項目，每個分量表最高項目代表認知功能，最低項目代表反射功能。(5)患側MEP潛伏期：在受試者患側大腦M1區(qū)給予70%輸出強度(閾上刺激)的TMS，于患側拇短展肌記錄MEP，取重復性好且波幅較大的5條波形，記錄其潛伏期值，取平均值。(6)患側RMT：測定肌肉放松狀態(tài)下，刺激線圈刺激運動皮質(zhì)收取引發(fā)相應靶肌產(chǎn)生復合動作電位，若10次中至少5次波幅(峰峰值)在50(放松狀態(tài))～200 μV，則此時的刺激強度即為RMT。

2 結 果

2.1 兩組一般情況對比 對照組年齡(59.11±21.52)歲，觀察組(57.00±15.68)歲；對照組病程[90(68，355)]d，觀察組[86(35，338)]d；對照組治療時間(51.44±32.67)d，觀察組(48.67±26.78)d,兩組差異均無統(tǒng)計學意義(均P﹥0.05)。

2.2 意識評分比較 見表1。(1)與治療前相比，治療后對照組和觀察組GCS評分均明顯提高(P=0.02，P=0.008)，但治療后兩組組間GCS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P﹥0.05)，GCS差值(治療后GCS-治療前GCS)的組間比較顯示，觀察組差值提高更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)。(2)治療前兩組患者組間CRS-R評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.58)，治療前后兩組組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.03，P=0.007)。治療后觀察組CRS-R評分較對照組明顯提高(P=0.006)。兩組治療后CRS-R評分差值(治療后CRS-R-治療前CRS-R)比較，觀察組CRS-R評分提高更大，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。

表1 兩組治療前后GCS及CRS-S評分[ x±s,M(Q25,Q75),n=28]組別治療前GCS 治療后GCSGCS差值 治療前CRS治療后CRS CRS差值 對照組9(8.0,10.0)11(10.0,11.5)?1.77±1.86 6(5.0,7.5)9(6.0,12.5)?2.89±3.02觀察組9(7.0,9.5)13(10.5,15.0)?4.33±2.45△ 8(5.5,8.0)15(11.5,23.0)?7.44±2.55△ 注:與治療前比較?P<0.05;與對照組比較△P<0.05

2.3 并發(fā)癥風險及自理能力比較 見表2。(1)治療前后兩組組間Braden評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P﹥0.05)。治療前后對照組組內(nèi)比較Braden評分差異無統(tǒng)計學意義(P=0.85)，觀察組Braden評分明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。兩組治療后Braden差值(治療后Braden-治療前Braden)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.13)。(2)治療前兩組組間ADL評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.44)。治療前后對照組組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.10)，觀察組ADL評分明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03)。與對照組相比，治療后觀察組ADL提高更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。兩組治療后ADL評分差值(治療后ADL-治療前ADL)比較，觀察組ADL值增加得更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。

表2 兩組患者Braden評分及ADL評分[M(Q25,Q75),n=28]組別治療前Braden治療后BradenBraden差值治療前ADL 治療后ADL ADL差值 對照組11(9.5,12.0)11(10.5,12.0) 0(0.0,0.5)5(2.5,10.0)10(5.0,12.5)0(0.0,5.0)觀察組12(10.5,14.0)13(11.0,20.5)? 1(0.0,7.0)5(5.0,12.5)25(5.0,85.0)?△20(0.0,67.5)△ 注:與治療前比較?P<0.05;與對照組比較△P<0.05

2.4 MEP比較 見表3。(1)治療前后兩組組間RMT值比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.52)。治療前后對照組RMT值差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03)，觀察組RMT值差異也有統(tǒng)計學意義(P=0.00)。治療后兩組患者RMT值組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。(2)治療前兩組組間潛伏期值比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.58)。治療前后對照組組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)，觀察組組內(nèi)比較也有統(tǒng)計學意義(P=0.01)，治療后觀察組潛伏期較對照組明顯縮短(P=0.02)。

表3 兩組誘發(fā)電位治療前后比較[ x±s,n=28]組別治療前RMT治療后RMT治療前潛伏期治療后潛伏期對照組71.87±7.7770.14±8.43?29.78±4.11 28.63±3.88?觀察組75.68±12.3853.57±10.56?△28.48±3.7523.00±0.95?△ 注:與治療前比較?P<0.05;與對照組比較△P<0.05

3 討 論

昏迷原因有重度顱腦損傷致CNS受損；缺血、缺氧的神經(jīng)細胞發(fā)生壞死、凋亡；腦組織酸堿失衡和神經(jīng)電活動紊亂，傳導系統(tǒng)興奮性下降等。目前對意識障礙急性期以挽救生命為主，恢復期以促醒、認知功能改善為目標，治療包括藥物、高壓氧、深部腦刺激、神經(jīng)刺激及基因治療等，但療效均不理想[1，10]。

作為一種典型的非侵入性腦刺激方法，TMS在意識障礙方面的促醒作用已經(jīng)受到越來越廣泛的關注。有研究[11-13]嘗試使用TMS治療意識障礙并取得一些可喜的成果。然而Liu等[14]在一項非隨機對照的研究中納入7例意識障礙患者及11名健康者予20 Hz高頻刺激左側初級運動區(qū)，最后并未發(fā)現(xiàn)此刺激方案有明確的效果，僅靜息態(tài)功能MRI提示部分腦區(qū)功能連接增強。另外Cincotta等[15]一項隨機假對照研究表明20 Hz刺激植物狀態(tài)患者初級運動區(qū)未取得任何指標改變?？偨Y以上研究發(fā)現(xiàn)TMS刺激方案不統(tǒng)一，甚至到目前為止關于TMS治療意識障礙仍沒有明確統(tǒng)一的標準和方案。

TBS是TMS中的一種爆發(fā)式刺激模式，它刺激時間短、耐受性好。有學者[16]對8例意識障礙患者行TBS治療，連續(xù)治療5 d后患者意識狀態(tài)明顯改善，隨訪一周后復評意識狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)與治療后即刻相比，隨訪時CRS-R量表總分及各子項分值變化不大，提示TBS有一定的促醒作用。郭霜等[17]研究顯示20 Hz高頻rTMS的促醒作用較10 Hz的強，但也有增加不良反應的風險。本研究顯示所有患者治療后意識狀態(tài)等指標均有提高，特別是50 Hz的iTBS刺激左側額葉背外側后患者GCS和CRS-R評分提高更明顯，表明對意識障礙患者意識恢復有明顯的促進作用，TBS組取得更顯著的效果，且無明顯不良反應，與Wu等[16]的研究結果相似。進一步研究發(fā)現(xiàn)，所有患者誘發(fā)電位潛伏期和RMT均下降，表明神經(jīng)興奮性增高，神經(jīng)功能進行重塑，而且經(jīng)TBS治療后誘發(fā)電位潛伏期和RMT下降得更明顯，表明TBS有進一步促進腦功能重塑的功能。所有患者的ADL能力及Braden評分均明顯提高，表明隨著意識狀態(tài)的改善，患者感覺、移動、活動及實際交流能力均有提高，對于并發(fā)癥的預防及個人自理能力提高有重要意義。

本研究用量表評定意識狀態(tài)、誘發(fā)電位評定皮質(zhì)興奮性以及傳導通路的完整性，同時評定患者整體意識、行為改變，又進一步評定臨床重點關注的并發(fā)癥及自理能力，因此更加全面和客觀。但本研究中治療后GCS評分組間比較未見顯著差異，進一步比較兩組患者治療前后GCS差值，發(fā)現(xiàn)TBS治療后增加幅度更大?？赡芤驗镚CS評分主要用于評價顱腦損傷急性期的患者，與預后有一定的相關性，但在判斷恢復期的特殊意識障礙時敏感度、特異性下降，而本研究中患者都處于恢復期，結果也表明僅CRS-R評分有明顯提高，故CRS-R評分更加準確適用。本研究提示觀察組治療后褥瘡風險降低，可能與患者意識狀態(tài)改善，運動功能、感知覺、言語認知功能改善等綜合因素有關，而且這些功能改善又導致自理能力的提高，減少對他人的生活依賴，這也是康復的最終目標。

本研究顯示，TBS具有良好促醒作用，可能機制是擴張腦血管，改善病灶及其鄰近區(qū)域的血液循環(huán)；調(diào)節(jié)大腦局部的皮質(zhì)興奮性，影響腦電活動及突觸重塑；激活休眠的神經(jīng)細胞，修復或重建神經(jīng)網(wǎng)絡；除了局部作用外，磁刺激還能通過神經(jīng)環(huán)路產(chǎn)生遠隔效應，激活網(wǎng)狀結構激活系統(tǒng)，促進意識恢復[18]。其次，左側DLPFC區(qū)域來自頂葉皮質(zhì)的視覺、運動、空間結構和觸覺的感覺輸入，并投射到皮質(zhì)下、單胺能和膽堿能神經(jīng)元，同時還與工作記憶、執(zhí)行功能、情緒、言語功能有密切聯(lián)系。研究[19]顯示，高頻刺激左側DLPFC能改善意識狀態(tài)。本研究中觀察組還給予了多感官的刺激，可以讓患者處于豐富環(huán)境中，通過聲音、光、影像、深淺感覺等刺激方式促進意識、運動、言語能、吞咽能、認知等腦功能網(wǎng)絡的重塑，促進意識障礙的整體功能的改善。TBS是一種新型的rTMS形式，根據(jù)刺激發(fā)放形式的不同產(chǎn)生兩種效應，連續(xù)性爆發(fā)式刺激具有抑制效應，而iTBS具有興奮效應。與傳統(tǒng)的rTMS相比，這一模式化的新型刺激方案治療可通過短時間、低強度刺激可以產(chǎn)生更持久的皮質(zhì)興奮或抑制性刺激作用，同時也能夠避免線圈過熱現(xiàn)象[20]，刺激模式更加接近人腦自然電生理活動，節(jié)律性爆發(fā)式動作電位的發(fā)放是大腦神經(jīng)對各種信息進行編碼的正?；顒?。

目前研究[21]發(fā)現(xiàn)，TMS-MEP源于皮質(zhì)錐體細胞發(fā)放的下行沖動，能反映大腦皮質(zhì)興奮性及中樞到外周傳導性變化情況，可用以評估患者神經(jīng)功能，如運動誘發(fā)電位潛伏期的延長或波的缺失均提示患者神經(jīng)功能及預后較差。本研究也發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前RMT明顯升高或缺失以及潛伏期明顯延長甚至缺失，治療后RMT明顯下降，潛伏期明顯縮短，同時TBS治療后效果更顯著，表明康復促醒尤其TBS治療后患者皮質(zhì)興奮性升高，以及反復促通后神經(jīng)傳導通路重新開放或通過重塑形成新的傳導通路，進一步證實腦重塑理論。

TBS可改善意識障礙患者受損腦組織循環(huán)及電活動，可提高常規(guī)康復訓練的促醒效果，降低并發(fā)癥風險，提高患者自理能力，降低對照料者的依賴程度。本研究屬回顧性分析，需大樣本前瞻性隨機對照研究及多模態(tài)MRI以進一步探討其促醒療效及機制。