章涵,胡越

睡眠相關過度運動性癲癇(SHE)1981年被意大利學者首次發(fā)現(xiàn)，最初被認為是一種睡眠運動障礙，并被命名為夜間陣發(fā)性肌張力障礙。之后越來越多的證據(jù)表明這種多見于睡眠中的過度運動性發(fā)作，其本質(zhì)是起源于額葉的癇性發(fā)作，故該綜合征被命名為夜間額葉癲癇。該疾病的臨床特征以及癲癇起源一直存在爭議，2014年意大利博洛尼亞召開的共識會議認為，夜發(fā)性額葉癲癇不再適合描述該綜合征，原因：(1)最主要的特征為睡眠中的發(fā)作，應強調(diào)睡眠相關而不是與晝夜模式的關系；(2)過度運動性癲癇發(fā)作可能起源于額葉外；(3)夜間額葉癲癇無法凸顯典型的癥狀學特征，主要包括過度運動性發(fā)作，也可表現(xiàn)為肌強直或肌張力障礙[1]。本文就SHE的研究現(xiàn)狀，尤其是分子遺傳學及治療進展予以綜述，以提高臨床醫(yī)生的早期認識和診斷水平。

1 SHE的臨床表現(xiàn)及診斷

SHE的臨床特征為：(1)SHE患病率約為1.8/100 000，多于兒童期起病，高峰年齡10～20歲，但成年后通常會有所改善[2]。(2)癲癇發(fā)作短暫(<2 min)，且有刻板的運動模式。(3)最常見的臨床表現(xiàn)是過度運動，包括肢體的踢打、搖晃、扭轉(zhuǎn)，可伴有植物神經(jīng)體征、發(fā)聲和面部表情改變，非對稱性強直及肌張力障礙。意識通常保留，但患者無法控制運動行為。有時可能會跳下床并重復來回跑，這種現(xiàn)象被稱為癲癇性夢游[3]。(4)SHE發(fā)作主要發(fā)生在非快速動眼睡眠期(NREM)。約半數(shù)SHE患者在清醒時也可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作，起病第1年出現(xiàn)清醒發(fā)作的SHE患者，認為再次發(fā)生清醒期癲癇發(fā)作的可能性為94%，而僅出現(xiàn)睡眠期發(fā)作的患者，該百分比降低至27%[4]。(5)癲癇發(fā)作的起源通常來自于額葉，也可來自于額外。有研究[5]提示，額葉SHE的平均發(fā)作持續(xù)時間通常<30 s，較額外SHE明顯縮短。額葉SHE患者從記錄到放電起源至過度運動癥狀發(fā)作的平均潛伏期也較短。如果出現(xiàn)輕微運動(如睜眼)到過度運動癥狀發(fā)作之間的潛伏期>5 s時，考慮額外發(fā)作的敏感度為75%，特異度為90%。

SHE的電生理特點包括：(1)發(fā)作間期和發(fā)作期EEG可能均未捕捉到放電波。發(fā)作大多在NREM1期或NREM2期出現(xiàn)，38%的受試者觀察到明確的發(fā)作期放電。SHE的過度運動事件前后EEG均未出現(xiàn)睡眠相關波形[6]。(2)長時間的視頻EEG是診斷金標準，但陰性不排除診斷。(3)放電可能發(fā)生在額葉和各種額外區(qū)域。耐藥SHE患者立體EEG的額外起源比例高達30%，主要包括顳葉和島葉皮質(zhì)[1]。

由于發(fā)作間期和發(fā)作期的EEG可能存在假陰性，目前認為臨床病史和癥狀是SHE診斷的主要標準，包括：(1)疑似診斷：目擊并有基于對核心臨床特征的描述；(2)臨床診斷：視頻記錄，基于所記錄的視頻對過度運動發(fā)作的評估；(3)確認診斷：視頻EEG記錄，要求對刻板印象事件和發(fā)作期或發(fā)作間期進行視頻多導記錄[1]。

SHE被認為是一種相對良性的癲癇綜合征，但仍有約一半患者存在神經(jīng)心理缺陷，包括像語言及部分額外和選擇性額葉功能受損。嚴重者可能影響記憶和執(zhí)行功能[7]。而且由于夜間睡眠不連續(xù)，75%的SHE患者可能存在日間嗜睡現(xiàn)象[2]。癲癇猝死在SHE中的發(fā)生率為每年0.36/1 000，與普通人群中癲癇猝死發(fā)生率類似[8]。

2 病因與分子遺傳學研究進展

大多數(shù)SHE患者沒有家族史或其他明確病因。目前報道的病因包括結(jié)構異常如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、獲得性損傷及遺傳因素[1]。家族性和散發(fā)性SHE的臨床特征相似。常染色體顯性SHE以嚴重的家族內(nèi)變異為特征，少數(shù)家族病例具有已知的遺傳突變。

2.1 煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)相關基因突變 nAChRs是對內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)劑乙酰膽堿和外源性尼古丁作出反應的五聚體離子通道。在哺乳動物大腦中，共有9個亞基共同形成功能性的nAChRs：α2-α7和β2-β4，分別由CHRNA2-CHRNA7和CHRNB2-CHRNB4基因編碼。目前具有明確nAChRs相關基因突變的SHE家系數(shù)量有限。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，在前額葉區(qū)域，異構體nAChRs對谷氨酸傳遞起廣泛的刺激作用。Marini等[10]曾對nAChRs相關基因突變的SHE家系的臨床特征進行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，已知基因缺陷家系的共性表現(xiàn)包括起病早、青春期后緩解、卡馬西平治療有效。發(fā)作分布時間及形式在不同基因表型中存在輕微差異，與特定基因型沒有明顯的聯(lián)系。

CHRNA4是第一個特發(fā)性癲癇中確認的基因突變。在一個澳大利亞SHE家系中，該疾病相關基因首先被定位于20q13.2-q13.3，并被鑒定為錯義突變，目前已證實6種CHRNA4基因突變，包括5種錯義突變(I275F,S280F,S284L,T293I,R336H)和1種插入突變(L291dup)[11]。CHRNA4突變可能還與陣發(fā)性運動誘發(fā)運動障礙及遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥有關[12]。De Fusco等[13]對SHE患者的整個CHRNB2編碼區(qū)序列進行分析發(fā)現(xiàn)，其第5外顯子存在錯義突變V287L，接著V287M, I312M,L301V,V308A,V337G也被證實存在錯義突變。CHRNA2也可導致家族性癲癇性夢游，遺傳位點位于染色體8p12.3-8q12.3，為錯義突變I279N[14]。Villa等[9]發(fā)現(xiàn)一個新的錯義突變[c.754T>C(p.Y252H)]，并認為CHRNA2的突變與SHE的關聯(lián)比之前認為的更常見，并可能導致功能喪失的表型。

2.2 GATOR1復合體相關基因突變 DEP結(jié)構域包含蛋白5(DEPDC5),氮透酶調(diào)節(jié)子樣蛋白2(NPRL2),氮透酶調(diào)節(jié)子樣蛋白3(NPRL3)，是GATOR1的一部分。GATOR1復合體相關基因的失活突變可導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)復合體1通路過度激活[15]。目前認為mTOR通路參與腦發(fā)育不良，但GATOR1復合體功能突變導致大腦皮質(zhì)結(jié)構改變和癲癇發(fā)作的確切機制仍未確定。

在73例新的GATOR1編碼基因突變的癲癇先證者中發(fā)現(xiàn)了63個不同的GATOR1變異，包括DEPDC5(53個)，NPRL3(7個)，NPRL2(3個)。多數(shù)有局灶性癲癇發(fā)作，其中SHE占36%[16]。Picard等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SHE家系中，13%有DEPDC5功能喪失，包括一個剪切突變(c.2355-2A>G)和3個無義突變[c.1459C>T(p.R487X),c.3259C>T(p.R1087X)和c.4107G>A(p.W1369X)]，具有相關突變的SHE患者耐藥率高達78%。Korenke等[18]對一個SHE癲癇家系進行了全外顯子測序分析，在NPRL3的外顯子13中發(fā)現(xiàn)了一個無義突變[c.1522delG(p.E508Rfs*46)]。Ricos等[19]在404例局灶性癲癇患者中發(fā)現(xiàn)2個NPRL2突變與SHE有關[c.100C>T(p.R34X)和 c.314T>C(p. L105P) ]。

2.3 其他基因突變

2.3.1KCNT1KCNT1基因位于9q34.3，編碼鈉離子激活的鉀離子通道，該通道由6個跨膜片段(S1-S6)組成，S5和S6形成孔道，末端為鉀離子傳導的調(diào)節(jié)結(jié)構域和NAD+結(jié)合結(jié)構域，其活性導致重復激發(fā)后的緩慢超級化[20]。Rubboli等[21]報告了4例SHE患者同時出現(xiàn)輕度皮質(zhì)發(fā)育畸形和KCNT1突變[c.2849G>A(p.R950Q), c.2386T>C(p.Y796H)和c.2800G>A(p.A934T)]，考慮KCNT1致癇可能不僅是由于控制Na+-K+轉(zhuǎn)運而引起的興奮性失調(diào)，也可能引起皮質(zhì)發(fā)育畸形。與nAChRs相關基因突變的SHE患者相比，KCNT1突變患者具有更嚴重表型，包括較早的起病年齡，耐藥率增加，以及多共患智力殘疾及精神行為障礙。Cataldi等[22]首次報道了KCNT1基因突變[c.G2896A(p.A966T)]的1例患兒，其臨床表現(xiàn)與SHE和嬰兒游走性部分性癲癇表型均相符。

2.3.2 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH) CRH在下丘腦外回路中扮演神經(jīng)遞質(zhì)的重要角色。一個意大利SHE家系中的8號染色體上發(fā)現(xiàn)，CRH的啟動子上存在兩個致病的突變(g.-1470C>A和g.-1166G>C)[23]。Sansoni等[24]在SHE家系發(fā)現(xiàn)一個新的錯義突變(hpreproCRHp.Pro30Arg)，這種突變會在短時間內(nèi)導致激素分泌水平下降，但目前抑制CRH信號如何導致SHE發(fā)作仍尚不清楚。

2.3.3STX1BSTX1B基因參與谷氨酸和GABA的釋放，并在突觸囊泡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，可導致許多不同的癲癇表型[25]。Peres等[26]首次報道1例有難治性癲癇家族史的20歲SHE男性患者，可能存在STX1B基因致病突變(c.106-2A>G)。

2.3.4PRIMA1 PRIMA1是一種跨膜蛋白，能將乙酰膽堿酯酶錨定在神經(jīng)元的膜筏上。Hildebrand等[27]發(fā)現(xiàn)了SHE患者家族中14號染色體上的PRIMA1基因出現(xiàn)一個新的剪接突變(c.93+2T>C)，可能的機制是當PRIMA1突變時，乙酰膽堿受體亞基功能效應也發(fā)生改變，從而突觸處乙酰膽堿減少和乙酰膽堿積累，出現(xiàn)增強的膽堿能反應。

2.3.5CaBP4 我國學者[28]在一漢族SHE家系中發(fā)現(xiàn)了一個新的CaBP4錯義突變[c.464G>A(p.G155D)]，7例SHE患者均無智力損害及精神心理障礙，影像學未提示異常，抗癲癇治療均有效。

3 治療

3.1 藥物治療 見表1。目前證實有效的抗癲癇藥物藥物包括卡馬西平、奧卡西平、托吡酯、拉考沙胺、乙酰唑胺、拉莫三嗪和唑尼沙胺等。而一些非抗癲癇藥物，如尼古丁、奎尼丁、過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)等也有小樣本臨床研究證實有效。

卡馬西平是SHE的首選治療藥物，對常染色體顯性SHE尤其有效[29]。突變的nAChRs受體對卡馬西平敏感性增強，支持了卡馬西平在SHE中的抗癲癇活性可能歸因于選擇性nAChRs抑制的假說。夜間服用低劑量卡馬西平即可起效，但仍有三分之一的患者對其耐藥[30]。奧卡西平是卡馬西平的結(jié)構類似物，能抑制尼古丁受體的α2β4亞單位。拉考沙胺不僅作用于電壓門控鈉通道的緩慢失活，也可抑制碳酸酐酶，在難治性SHE中可能有效[31]。乙酰唑胺作為卡馬西平的添加療法，可用于常染色體顯性SHE家族[32]。拉莫三嗪選擇性阻斷α4β2-nAChRs，可能對于SHE尤其是CHRNB2及CHRNA4相關基因突變者更為有效[33]。有研究[34- 35]提示，唑尼沙胺對攜帶S284L突變的卡馬西平耐藥的SHE患者可能有效。

目前認為長期接觸尼古丁可能會導致nAChRs脫敏，從而中和SHE患者受體功能亢進[36]。研究[37]顯示，SHE患者及其親屬與對照組相比，沒有更高的吸煙傾向?？岫∈且环N抗心律失常藥，是電壓門控鈉鉀通道的阻滯劑，可能作為SHE的靶向治療。目前尚無證據(jù)支持奎尼丁用于攜帶KCNT1突變的SHE患者[38]。核受體轉(zhuǎn)錄因子PPARα可通過調(diào)節(jié)含有β2亞基的nAChRs抑制尼古丁誘導的電生理效應。調(diào)脂藥物非諾貝特是PPARα的激動劑，可以作為癲癇治療的一種新靶點[39]。雷帕霉素通過抑制 mTOR來阻斷T細胞和B細胞的活化和增殖，或許對DEPDC5突變的SHE患者有效[40]。

表1 SHE藥物治療的相關研究藥物研究者 研究對象 給藥方式 抗癲癇藥物 卡馬西平Provini等[30]80例確診SHE患者(6～65歲)單藥治療(59例)或綜合治療(21例) 奧卡西平Raju等[41]8例確診SHE且既往耐藥的兒童(4～16歲)單藥治療 拉考沙胺Samarasekera等[31]8例難治性SHE患者(21～54歲)添加治療 托吡酯Oldani等[42]24例確診SHE[平均年齡(29.3±10.4)歲]睡前單一或添加治療非抗癲癇藥物 尼古丁Lossius等[43]2例10歲男孩1例6歲男孩(S280F突變)透皮吸收(添加治療) 奎尼丁Mullen等[38]6例攜帶KCNT1突變的SHE患者(15～54歲)添加治療 非諾貝特Puligheddu等[39]12例難治性SHE患者(23～52歲)添加治療藥物劑量結(jié)果不良反應抗癲癇藥物 卡馬西平200～1000mg/d20%發(fā)作消失50%發(fā)作減少30%耐藥(平均隨訪3.5～6年)低鈉血癥、肝功能損害、復視 奧卡西平(30.4±11.7)mg/(kg·d)2～24個月的隨訪中沒有癲癇復發(fā)輕度嗜睡、短暫復視、低鈉血癥 拉考沙胺300～600mg/d5例患者的癲癇發(fā)作頻率降低了50%以上,1例患者的癲癇發(fā)作頻率降低了25%心律失常、復視、一過性疲勞、消化道癥狀 托吡酯50～300mg/d25%發(fā)作消失62%發(fā)作減少感覺異常、厭食癥、腎結(jié)石 乙酰唑胺500mg/d2例發(fā)作消失1例發(fā)作減少感覺異常、頭痛、多尿非抗癲癇藥物 尼古丁7mg/d(10歲)3.5mg/d(6歲)癲癇發(fā)作均顯著減少,過度運動發(fā)作消失,只觀察到少量的覺醒反應,而且認知功能也出現(xiàn)改善心血管疾病 奎尼丁300～900mg/d無反應心律失常 非諾貝特600mg/d8例在隨訪的6個月中無癲癇發(fā)作,3例的癲癇發(fā)作有明顯改善肝酶異常消化道癥狀

3.2 手術治療 對于難治性SHE患者考慮手術，可控制癲癇發(fā)作及改善睡眠質(zhì)量。對于額外發(fā)作的SHE與額葉SHE相比，術后無明顯差異[29]。Nobili等[44]隨訪了21例耐藥SHE患者的手術療效，其中16例術后完全無癲癇發(fā)作，5例癲癇發(fā)作頻率和強度有明顯改善，術后6個月沒有患者出現(xiàn)嗜睡。另一項研究[45]回顧性分析了95例難治性SHE的手術結(jié)果，其中皮質(zhì)切除額葉病灶占61.1%，額葉外切除占38.9%，隨訪發(fā)現(xiàn)四分之三的病例獲得了良好的手術效果，預后與癲癇起源的位置無關。