王靜,劉仲仲,逯青麗,劉佩,劉燕,常喬喬,王燕,宋沉生,張娜,藺雪梅,王芳,吳松笛
近幾十年來(lái),受世界人口的增長(zhǎng)和老齡化的影響,腦卒中成為世界第二大死亡原因[1]。中國(guó)腦卒中流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示,2012年至2013年中國(guó)腦卒中年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為115/100 000(95%CI:96~133)。我國(guó)每年約有240萬(wàn)新發(fā)腦卒中,每年110萬(wàn)死于卒中,現(xiàn)存卒中患者一千一百多萬(wàn)。腦卒中給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān),其預(yù)防和控制刻不容緩。以往構(gòu)建的腦卒中死亡預(yù)測(cè)模型較為復(fù)雜,且部分指標(biāo)不易獲得,急需一種簡(jiǎn)單有效且指標(biāo)易于獲得的腦卒中死亡預(yù)測(cè)工具。本研究依托西安市腦卒中數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái),收集本地區(qū)急性腦卒中(AS)患者的臨床資料,分析與腦卒中1年死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素,并以此構(gòu)建西安地區(qū)AS 1年死亡的預(yù)測(cè)模型,以期為本地區(qū)做好腦卒中的防控工作提供可靠的預(yù)測(cè)工具。
1.1 對(duì)象 通過(guò)西安市卒中數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)[3](包括西安市4家三級(jí)甲等醫(yī)院)收集2016年1月1日至2016年12月31日連續(xù)收治入院的AS患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床診斷AS(包括腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和TIA)并符合世界衛(wèi)生組織修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(2)年齡≥18歲;(3)病程≤7 d;(4)簽署知情同意書(shū)。排除無(wú)癥狀靜止性腦梗死、病程>7 d者。
1.2 方法
1.2.1 方法設(shè)計(jì)與定義 本研究設(shè)計(jì)為多中心、前瞻性隊(duì)列研究。全面收集患者入院時(shí)的基線資料,包括基本信息、既往史、入院時(shí)神經(jīng)功能評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查和出院時(shí)情況等(表1)。吸煙分為從不吸煙、戒煙、目前仍吸煙,其中吸煙定義為腦卒中事件發(fā)生前至少吸煙1支/d,連續(xù)或者累計(jì)6個(gè)月以上,戒煙指曾經(jīng)達(dá)到吸煙標(biāo)準(zhǔn)但已經(jīng)連續(xù)6個(gè)月不吸煙。飲酒指腦卒中事件前每周至少飲1次50 g左右白酒的標(biāo)準(zhǔn)飲酒量。本研究隨訪的終點(diǎn)事件為隨訪過(guò)程中患者死亡,死亡事件定義為全因死亡,包括:(1)血管源性死亡,其定義為因缺血性卒中、出血性卒中、心源性猝死、急性心肌梗死、心衰直接導(dǎo)致的死亡以及其他心血管源性死亡[與心源性猝死無(wú)關(guān)的心律失常、肺栓塞、心血管介入治療(與急性心肌梗死無(wú)關(guān))、主動(dòng)脈瘤破裂、或外周動(dòng)脈疾病],須有臨床診斷證實(shí);(2)其他原因死亡,其定義為意外或者腫瘤等原因死亡。其他相關(guān)危險(xiǎn)因素及既往史的定義和標(biāo)準(zhǔn)同中國(guó)人顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究[4]。
1.2.2 質(zhì)控措施 本研究采取嚴(yán)格的質(zhì)控措施:(1)減少選擇性偏倚:由經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)性納入符合條件的病例。(2)減少測(cè)量性偏倚:由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師或研究生依據(jù)腦卒中登記表記錄各種因素,各種登記量表的使用均統(tǒng)一培訓(xùn);所有血標(biāo)本由專(zhuān)門(mén)的第三方檢測(cè)中心經(jīng)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的檢驗(yàn)技師采用相同規(guī)格和品牌的儀器進(jìn)行檢測(cè)。(3)減少混雜性偏倚:采用多因素Cox回歸分析控制混雜因素。(4)控制錄入數(shù)據(jù)錯(cuò)誤:數(shù)據(jù)錄入采取雙人雙輸,確保數(shù)據(jù)錄入無(wú)誤。所有資料收集完成后采取分區(qū)隨機(jī)取樣法,將錄入的樣本分為5個(gè)區(qū)組,從每個(gè)區(qū)組中隨機(jī)抽取50份(約10%)與原始資料進(jìn)行核對(duì),完全無(wú)誤后才進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
1.2.3 隨訪 以確診時(shí)間為起點(diǎn),由專(zhuān)業(yè)隨訪人員在發(fā)病后第1、3、6個(gè)月以及1年采用電話或者面對(duì)面詢(xún)問(wèn)進(jìn)行隨訪,隨訪時(shí)間誤差不超過(guò)7 d。詢(xún)問(wèn)患者本人或者家屬出院后是否發(fā)生死亡。本研究觀察的終點(diǎn)事件為研究對(duì)象隨訪1年內(nèi)死亡。失訪定義為患者或者其家屬拒絕繼續(xù)參加研究或在5個(gè)工作日內(nèi),每天電話聯(lián)系3次仍不能完成隨訪。
2.1 基線特征 本研究連續(xù)納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共3 117例。在隨訪過(guò)程中,第1個(gè)月無(wú)失訪,第3個(gè)月失訪172例,第6個(gè)月失訪16例,1年失訪154例,共計(jì)失訪342(10.97%)例。剔除失訪患者,最終納入研究2 775例,年齡范圍為22~97歲,平均(63.95±12.46)歲,其中男性1 719例,平均年齡(62.57±12.55)歲;女性1 056例,平均年齡(66.21±11.99)歲。前期的相關(guān)研究已對(duì)本數(shù)據(jù)庫(kù)中腦卒中患者納入研究組與失訪組在人口學(xué)特征、卒中亞型和卒中嚴(yán)重程度等方面進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示兩組間臨床特征間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可以認(rèn)為失訪是屬于隨機(jī)失訪,對(duì)本次研究分析結(jié)果不造成影響[5]。
2.2 腦卒中總體死亡情況 見(jiàn)表1。1年隨訪期結(jié)束時(shí),本研究納入的2 775例AS患者總共累計(jì)死亡246例。其中1個(gè)月時(shí)死亡77例,累計(jì)死亡率為2.77%; 3個(gè)月時(shí)死亡64例,累計(jì)死亡141例,累計(jì)死亡率為5.08%; 6個(gè)月時(shí)死亡38例,累計(jì)死亡179例,累計(jì)死亡率為6.45%; 1年時(shí)死亡67例,累計(jì)死亡246例,累計(jì)死亡率為8.87%。
表1 總體腦卒中死亡情況(例)死亡情況隨訪時(shí)間1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月1年死亡例數(shù)77643867累計(jì)死亡例數(shù)77141179246累計(jì)死亡率(%)2.775.086.458.8795%CI2.16~3.384.26~5.895.53~7.367.81~9.92
2.3 腦卒中1年死亡預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 將可能與腦卒中死亡有關(guān)的變量[年齡、性別、文化程度、醫(yī)保方式、吸煙、飲酒、入院收縮壓、入院舒張壓、入院48 h不能行走、入院NIHSS評(píng)分、出院mRS評(píng)分、體重指數(shù)(BMI)、周?chē)懿?、既往卒中、高血壓、糖尿病、心房顫?dòng)、合并肺炎、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶(ALP)、肌酐、尿素氮、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化凝血比率、尿酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和心率]進(jìn)行單因素Cox回歸分析(表2),將P≤0.05的變量納入多因素Cox逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn),與西安地區(qū)腦卒中患者1年死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括高齡、入院NIHSS評(píng)分高、出院mRS評(píng)分高、合并肺炎、ALP高以及WBC高。利用上述危險(xiǎn)因素構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型:h(t)=h0(t)exp(0.0377×年齡+0.0375×入院NIHSS評(píng)分+0.5966×出院mRS評(píng)分+0.4621×合并肺炎+0.0053×ALP+0.0549×WBC)(表3)。
表2 腦卒中死亡相關(guān)單因素Cox回歸分析[ x±s,M(Q25,Q75),例(%)]變量總數(shù)死亡HR(95%CI)P值年齡(歲)63.95±12.4670.90±12.781.05(1.04~1.07)<0.001性別(女)1056105(9.94)1.23(0.95~1.58)0.117文化程度 小學(xué)及以下1297127(9.79) 1.0- 初中56542(7.43)0.75(0.53~1.06)0.099 高中級(jí)以上91377(8.43)0.86(0.64~1.13)0.279醫(yī)保方式 城鎮(zhèn)職工醫(yī)保1307113(8.65) 1.0- 新合療1127110(9.67)1.14(0.87~1.48)0.340 商業(yè)保險(xiǎn)111(9.09)1.08(0.15~7.72)0.940 自費(fèi)33022(6.67)0.77(0.49~1.21)0.259吸煙 從不吸煙1580161(10.19) 1.0- 戒煙53444(8.24)0.80(0.57~1.11)0.181 目前仍吸煙66141(6.20)0.59(0.42~0.84)0.003飲酒64834(5.25)0.51(0.36~0.73)<0.001入院收縮壓(mmHg)147.39±23.08151.27±28.431.01(1.00~1.01)0.006入院舒張壓(mmHg)86.64±13.2886.76±15.161.00(0.99~1.01)0.877入院48h不能行走1033179(17.33)4.76(3.56~6.37)<0.001入院NIHSS評(píng)分(分)4.00(2.00,7.00)10.00(4.00,20.00)1.13(1.12~1.14)<0.001出院mRS評(píng)分(分)1.00(0.00,2.00)4.00(2.00,5.00)2.50(2.29~2.74)<0.001BMI(kg/m2)23.84±3.5023.65±4.020.98(0.95~1.02)0.370周?chē)懿?49(12.16)1.38(0.71~2.68)0.312既往卒中77893(311.95)1.60(1.24~2.07)<0.001高血壓1995169(8.47)0.85(0.65~1.12)0.243糖尿病60153(8.82)1.00(0.73~1.35)0.964心房顫動(dòng)18953(28.04)4.15(3.06~5.62)<0.001合并肺炎18378(42.62)8.63(6.60~11.30)<0.001總膽固醇(mmol/L)4.39±1.074.39±1.031.00(0.89~1.13)0.9550甘油三酯(mmol/L)1.68±1.381.50±1.040.87(0.76~1.00)0.043高密度脂蛋白(mmol/L)1.14±0.331.21±0.371.82(1.28~2.59)0.001低密度脂蛋白(mmol/L)2.59±0.832.60±0.851.02(0.87~1.19)0.853空腹血糖(mmol/L)6.03±2.406.84±3.061.11(1.07~1.16)<0.001丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)19.00(14.00,28.00)18.00(13.00,27.00)1.00(0.99~1.01)0.560天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)21.40(17.00,28.00)24.00(19.00,33.00)1.01(1.01~1.01)<0.001ALP(U/L)80.40±33.0192.24±72.221.01(1.00~1.01)<0.001肌酐(μmol/L)71.00(59.20,84.00)71.60(58.00,92.90)1.00(1.00~1.01)0.185尿素氮(mmol/L)5.15±1.945.89±2.501.16(1.11~1.21)<0.001國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化凝血比率1.04±0.201.09±0.171.68(1.23~2.31)0.001尿酸(μmol/L)279.00(221.80,342.00)270.00(206.00,351.00)1.00(1.00~1.00)0.725WBC(×109/L)7.22±2.758.89±3.811.17(1.14~1.20)<0.001心率(次/min)75.13±11.2981.11±17.951.04(1.03~1.05)<0.001 注:1mmHg=0.133kPa;HR:風(fēng)險(xiǎn)比
表3 逐步回歸構(gòu)建西安地區(qū)腦卒中1年死亡的預(yù)測(cè)模型變量系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤HR95%CIP值年齡(歲)0.03770.00601.03841.0264~1.0506<0.0001入院NIHSS評(píng)分(分)0.03750.00891.03831.0204~1.0565<0.0001出院mRS評(píng)分(分)0.59660.05691.81601.6245~2.0302<0.0001合并肺炎0.46210.16891.58751.1402~2.21020.0062ALP(U/L)0.00530.00101.00531.0033~1.0074<0.0001WBC(×109/L)0.05490.01861.05641.0186~1.09560.0032
2.4 腦卒中1年死亡預(yù)測(cè)模型曲線下面積 利用EmpowerStats軟件的R程序包制作ROC曲線,并對(duì)預(yù)測(cè)模型的曲線下面積進(jìn)行測(cè)量,最終得出本地區(qū)腦卒中1年死亡預(yù)測(cè)模型ROC曲線下面積為0.87(圖1),預(yù)測(cè)方程的最佳閾值為0.059,模型的敏感度及特異度分別為0.807和0.738,總的準(zhǔn)確度為74%。
圖1 腦卒中1年死亡預(yù)測(cè)模型的ROC曲線
全球疾病負(fù)擔(dān)研究[6]顯示,發(fā)展中國(guó)家的腦卒中死亡率占全球的75%左右,腦卒中所導(dǎo)致的傷殘調(diào)整壽命年(DALYs)占全球約81%。中國(guó)是最大的發(fā)展中國(guó)家,也是世界人口第一大國(guó),腦卒中的疾病負(fù)擔(dān)尤為嚴(yán)峻。2013年中國(guó)腦卒中的疾病負(fù)擔(dān)占9.71%,是全球平均水平的2倍多(9.71%vs.4.62%)[7]。近年,Lancet雜志分析了1990年至2017年中國(guó)各省份的死亡率、發(fā)病率和危險(xiǎn)因素變化,結(jié)果顯示,腦卒中仍然是我國(guó)居民死亡和DALYs的首要原因[8]。因此,探索腦卒中死亡的臨床特征和相關(guān)的危險(xiǎn)因素,對(duì)于腦卒中發(fā)生死亡的早期防控意義重大。眾所周知,腦卒中的發(fā)病率有著明顯的地域性差異,同一國(guó)家的不同區(qū)域腦卒中的發(fā)病和死亡情況不盡相同[9]。據(jù)此,本研究依托西安市腦卒中數(shù)據(jù)平臺(tái)對(duì)西安地區(qū)腦卒中1年死亡情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,并成功構(gòu)建西安地區(qū)AS患者1年死亡的預(yù)測(cè)模型,該模型對(duì)于降低本區(qū)域腦卒中后的死亡率有著重要的意義。
本研究共納入2 775例AS患者,1年隨訪結(jié)束時(shí),累計(jì)死亡246例,累計(jì)死亡率為8.87%。與既往研究[10]相比,低于中國(guó)國(guó)家卒中登記研究1年腦卒中的死亡率(14.39%),但高于其小卒中亞組研究(納入NIHSS評(píng)分 5分的1 913例患者)的1年腦卒中死亡率(6.3%)[11];低于國(guó)內(nèi)其他基于醫(yī)院較大樣本腦卒中研究的1年卒中死亡率,包括成都登記研究(11.8%)[12]、南京卒中登記(11.2%)[13]等。本次研究腦卒中患者的1年死亡率較低,考慮可能與不同的研究設(shè)計(jì)、納入研究對(duì)象、地理差異、醫(yī)療救治進(jìn)步等因素不同有關(guān)。根據(jù)《2014中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒》,中國(guó)腦卒中死亡率農(nóng)村高于城市,有著顯著的地域性差異[14]。參與本次研究的各中心均為三級(jí)甲等醫(yī)院,研究人群大部分為城區(qū)居民,腦卒中的預(yù)防和治療措施相對(duì)較好,且大部分患者有較好依從性,從而在一定程度上也降低了腦卒中的死亡率。此外,隨著近年腦卒中急救和治療手段的不斷進(jìn)步,以及隨訪制度完善、預(yù)防藥物規(guī)范使用,同樣是腦卒中死亡率下降的原因。
本研究基于西安市腦卒中患者數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái),探討西安地區(qū)1年腦卒中死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素,并根據(jù)相關(guān)危險(xiǎn)因素建立西安地區(qū)AS患者1年死亡的預(yù)測(cè)模型:h(t)=h0(t)exp(0.0377×年齡+0.0375×入院NIHSS評(píng)分+0.5966×出院mRS評(píng)分+0.4621×合并肺炎+0.0053×ALP+0.0549×WBC)。該模型ROC曲線下的面積為0.87,1年死亡預(yù)測(cè)方程的最佳閾值為0.059,模型的敏感度及特異度分別為0.807和0.738,總的準(zhǔn)確度為74%。從模型中可以看出,西安地區(qū)腦卒中患者與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素有高齡、入院NIHSS評(píng)分高、出院mRS評(píng)分高、合并肺炎、ALP高、WBC高。與既往的研究[15-16]結(jié)果相似,患者年齡與腦卒中死亡密切相關(guān),隨著年齡增長(zhǎng),腦卒中死亡率隨之升高。入院NIHSS評(píng)分可評(píng)估腦卒中患者入院時(shí)神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度,分值越高,提示病情越重。入院時(shí)病情較重的患者極易合并各種腦卒中后的并發(fā)癥如肺炎、吞咽困難等,進(jìn)而加重病情。對(duì)于此類(lèi)患者,臨床醫(yī)師應(yīng)給予早期積極的腦卒中的吞咽及康復(fù)訓(xùn)練,還應(yīng)建議患者家屬在出院后持續(xù)進(jìn)行肢體康復(fù)訓(xùn)練以期達(dá)到最佳的恢復(fù)狀態(tài),降低死亡率。出院mRS評(píng)分可以評(píng)估患者腦卒中后殘疾的程度,與年齡、NIHSS評(píng)分類(lèi)似,仍然為腦卒中嚴(yán)重程度的指標(biāo)。腦卒中發(fā)病后殘疾的患者,因其肢體不能自主活動(dòng),存在不同程度的癱瘓,不能下床,易出現(xiàn)下肢深靜脈血栓、褥瘡等并發(fā)癥。對(duì)于此類(lèi)患者,可通過(guò)改變體位等方式來(lái)進(jìn)行患肢的被動(dòng)運(yùn)動(dòng),可能會(huì)對(duì)殘疾患者的恢復(fù)有幫助,從而減少腦卒中后的死亡率。合并肺炎是腦卒中患者發(fā)生不良預(yù)后的最常見(jiàn)原因之一,發(fā)生率為21%~65%。合并肺炎感染不僅延長(zhǎng)住院時(shí)間,而且是腦卒中死亡的主要原因之一[17]。急性缺血性腦卒中第1周發(fā)生死亡歸因比例最高為腦卒中相關(guān)性肺炎,占所有死亡的三分之一[18]。ALP是20世紀(jì)20年代首次發(fā)現(xiàn)的一種酶,已被評(píng)估為許多疾病的潛在生物標(biāo)志物,包括腦卒中、過(guò)度骨骼礦化、佩吉特氏病、腫瘤,以及潛在的Alzheimer’s病等[19-21]。一項(xiàng)對(duì)急性缺血性腦卒中患者的研究[22]顯示,血清ALP水平較高的患者早期死亡率也較高。來(lái)自多數(shù)研究報(bào)告的證據(jù)[20-23]表明,ALP和各種腦卒中結(jié)果之間有顯著的相關(guān)性。此外,本研究發(fā)現(xiàn)飲酒為死亡的保護(hù)因素,可能跟本文中的飲酒定義有關(guān),本文中飲酒定義為腦卒中發(fā)病前每周至少飲1次50 g左右白酒的標(biāo)準(zhǔn)飲酒量,指的是發(fā)病前的飲酒史。分析可能有以下兩個(gè)原因:第一,發(fā)病前有飲酒史的患者在患病后大部分能遵醫(yī)囑戒酒,再加上配合醫(yī)生的規(guī)范化治療,死亡率降低;第二,單因素分析未考慮其他混雜因素的影響導(dǎo)致了這種結(jié)果。綜上所述,本次研究構(gòu)建的西安地區(qū)AS患者1年死亡的預(yù)測(cè)模型納入的相關(guān)危險(xiǎn)因素較少且易于獲得,為可能發(fā)生死亡的高?;颊咛峁┮粋€(gè)較好的早期預(yù)測(cè)工具。
對(duì)腦卒中患者準(zhǔn)確的死亡預(yù)測(cè)可指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期給患者更好地救治,可針對(duì)不同患者的境況給予更好地支持性治療及心理疏導(dǎo),從而增強(qiáng)患者不同階段治療的信心,提高其生活質(zhì)量。目前,國(guó)外進(jìn)行腦卒中死亡預(yù)測(cè)的研究較多,如GWTG死亡預(yù)測(cè)模型[24]、SOAR死亡預(yù)測(cè)模型[25]等。然而,這些預(yù)測(cè)模型均來(lái)自國(guó)外的研究人群,雖然國(guó)內(nèi)部分學(xué)者利用中國(guó)國(guó)家卒中登記研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了腦卒中死亡的預(yù)測(cè)研究[26-27],但關(guān)于腦卒中1年死亡的預(yù)測(cè)模型的研究還相對(duì)較少,且缺乏針對(duì)區(qū)域性的死亡預(yù)測(cè)模型。既往研究[15]顯示,腦卒中死亡率在不同地區(qū)存在較大差異,故有必要建立具有區(qū)域特點(diǎn)的腦卒中死亡預(yù)測(cè)模型。本研究納入多中心的大樣本,建立西安地區(qū)的AS患者1年死亡的預(yù)測(cè)模型,符合本地區(qū)腦卒中患者的發(fā)病特點(diǎn),更具有針對(duì)性。
本研究基于西安腦卒中數(shù)據(jù)庫(kù)成功構(gòu)建了西安地區(qū)腦卒中患者1年死亡預(yù)測(cè)模型。通過(guò)該預(yù)測(cè)模型可以早期識(shí)別本地區(qū)腦卒中后死亡的高?;颊卟⑦M(jìn)行個(gè)體化治療,從而降低本地區(qū)腦卒中后1年的死亡率,改善患者預(yù)后。本研究也存在一定的局限性。首先,本次研究納入的患者多為西安城區(qū)的居民,不能代表周邊農(nóng)村的患者現(xiàn)況。由于城區(qū)居民文化水平較高,腦卒中預(yù)防意識(shí)和依從性較好,可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成影響。其次,本研究納入的數(shù)據(jù)缺乏影像學(xué)和用藥等信息,將在后續(xù)的研究中在進(jìn)行深入分析。最后,隨著數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)腦卒中患者的增多,該模型的準(zhǔn)確性需要前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步加以驗(yàn)證,使其預(yù)測(cè)結(jié)果更加準(zhǔn)確。