趙陽(yáng)昱，張程亮，謝永忠，褚倩

(1.黃山市人民醫(yī)院藥劑科，黃山 245000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430030)

疼痛是腫瘤患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，從生理、心理等多個(gè)方面給患者帶來(lái)痛苦。阿片類(lèi)藥物具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、用藥劑量無(wú)天花板效應(yīng)的特點(diǎn)，目前已成為腫瘤患者中、重度疼痛的一線治療藥物。大多數(shù)患者單藥治療即可達(dá)到滿意的療效，但是仍然有20%～25%的患者并不能得到有效的疼痛緩解[1-2]。由于晚期腫瘤患者病情復(fù)雜，阿片類(lèi)藥物存在較大的個(gè)體差異和不良反應(yīng)，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中需要根據(jù)病情制定個(gè)體化給藥方案，以獲得鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)小的最佳治療效果。其中，阿片類(lèi)藥物在臨床中根據(jù)不同情況進(jìn)行劑量計(jì)算或調(diào)整是醫(yī)師和藥師在癌癥疼痛(簡(jiǎn)稱(chēng)癌痛)規(guī)范化治療中的常規(guī)且非常重要的工作[3]。目前臨床上常用的阿片類(lèi)藥物劑量計(jì)算包括初始給藥劑量滴定，爆發(fā)痛藥物劑量計(jì)算，不同阿片類(lèi)藥物之間的劑量換算，肝、腎功能不全患者的給藥劑量調(diào)整等。筆者就阿片類(lèi)藥物在不同的治療方案中如何選擇合適的劑量進(jìn)行綜述。

1 阿片常規(guī)治療的劑量計(jì)算

根據(jù)WHO的推薦，阿片類(lèi)藥物作為中、重度癌痛患者的疼痛治療應(yīng)當(dāng)遵循首選口服給藥、緩釋制劑為基礎(chǔ)按時(shí)給藥、即釋制劑控制爆發(fā)性疼痛、根據(jù)疼痛的控制情況個(gè)體化調(diào)整給藥劑量的治療原則。其中涉及到的常規(guī)劑量計(jì)算如下。

1.1阿片滴定 由于阿片類(lèi)藥物存在較大的個(gè)體差異，因此需要通過(guò)滴定來(lái)確定未耐受/耐受患者的最佳給藥劑量。FDA對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受的定義為：口服嗎啡60 mg·d-1或羥考酮30 mg·d-1，每小時(shí)芬太尼透皮貼劑25 μg，或使用等劑量的其他阿片類(lèi)藥物，持續(xù)1周或更長(zhǎng)時(shí)間即為阿片類(lèi)藥物耐受[4-5]。短效阿片類(lèi)藥物滴定法推薦：對(duì)于阿片類(lèi)藥物未耐受患者，口服即釋嗎啡5～10 mg；對(duì)于阿片類(lèi)藥物耐受患者，口服前24 h給藥總劑量的10%～20%，并在給藥后60 min評(píng)估療效和不良反應(yīng)，計(jì)算出有效控制疼痛所需服用阿片類(lèi)藥物的24 h總量，根據(jù)需要再轉(zhuǎn)換為緩控釋制劑。

短效阿片類(lèi)藥物滴定法滴定過(guò)程較繁瑣，滴定周期較長(zhǎng)，歐洲姑息治療學(xué)會(huì)發(fā)布的《歐洲癌痛阿片類(lèi)藥物治療鎮(zhèn)痛指南》[6]推薦嗎啡、羥考酮的短、長(zhǎng)效制劑均可用于滴定，張力[7]和梁軍[8]等結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)制訂了以緩釋嗎啡10～30 mg，或緩釋羥考酮10～20 mg(中度疼痛10 mg，重度疼痛20 mg)為背景的阿片類(lèi)藥物未耐受患者滴定方案，取得了滿意效果。對(duì)于阿片類(lèi)藥物耐受患者，則推薦直接將前24 h阿片類(lèi)藥物總劑量換算等效劑量緩釋嗎啡或緩釋羥考酮，分成2份，每12 h給藥。

1.2爆發(fā)痛藥物劑量 癌癥爆發(fā)痛(breakthrough cancer pain，BTcP)在腫瘤患者中發(fā)生率高，為40%～80%[9]，目前國(guó)際上并無(wú)統(tǒng)一的定義，2009年英國(guó)和愛(ài)爾蘭姑息醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的觀點(diǎn)被普遍認(rèn)可，其認(rèn)為BTcP是基礎(chǔ)疼痛控制充分、穩(wěn)定的癌痛患者自發(fā)或由觸發(fā)因素(可預(yù)料或不可預(yù)料)引起的短暫疼痛加重[10]。BTcP具有疼痛強(qiáng)度高、不可預(yù)測(cè)的特點(diǎn)，應(yīng)盡早給予速效阿片類(lèi)藥物，目前常用的速效阿片類(lèi)藥物有口服嗎啡即釋片，靜脈給藥制劑和新型速效阿片類(lèi)藥物(rapid-onset opioids，ROOs)?？诜岱燃瘁屍?0～40 min開(kāi)始產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，1 h達(dá)到最大鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛持續(xù)3～4 h，超前給藥可以有效降低事件性BTcP的發(fā)生率。但典型的自發(fā)性BTcP達(dá)峰時(shí)間數(shù)分鐘，疼痛持續(xù)30～60 min，疼痛的病程與口服嗎啡即釋片的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)并不符合，此時(shí)選擇靜脈制劑或ROOs控制效果更佳。BTcP的口服或靜脈藥物用量建議為每日阿片類(lèi)藥物總量的10%～20%，如果24 h爆發(fā)痛次數(shù)>3次，需增加背景痛的藥物劑量[11]。

ROOs是基于芬太尼的黏膜制劑，起效迅速，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，符合BTcP的發(fā)作特點(diǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)ROOs臨床療效優(yōu)于阿片類(lèi)口服制劑，在治療BTcP時(shí)患者滿意程度高，36%患者在給藥5 min內(nèi)疼痛控制，68%患者在給藥10 min內(nèi)疼痛控制，95%患者在給藥15 min內(nèi)疼痛控制[12-13]。但由于臨床研究有限，ROOs的起始給藥劑量尚存爭(zhēng)議，推薦從小劑量開(kāi)始，通過(guò)滴定達(dá)到治療劑量。不同ROOs的釋藥特性和作用特點(diǎn)見(jiàn)表1，臨床醫(yī)務(wù)人員可根據(jù)不同劑型特點(diǎn)選擇合適的藥物并根據(jù)上述爆發(fā)痛劑量確定原則進(jìn)而確定劑量。

表1 不同ROOs的藥物特性 Tab.1 Drug characteristics of different ROOs min

1.3阿片減量 隨著化學(xué)治療(化療)、靶向治療、免疫治療等各種抗癌技術(shù)和鎮(zhèn)痛藥物臨床治療的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多的患者在治療中病情得到緩解，疼痛亦得到有效控制，但癌痛治療中阿片依賴(lài)問(wèn)題依然突出。 AHMED等[14]研究發(fā)現(xiàn)，逐漸停藥法可有效降低阿片依賴(lài)的發(fā)生率。美國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)推薦[15]每天減少日劑量的10%，每3～5 d減少日劑量的20%，每周減少日劑量25%，直至日劑量相當(dāng)于口服嗎啡30 mg的藥量，繼續(xù)服用2 d后即可停藥。美國(guó)退伍軍人事務(wù)管理局于2003年提出的遞減方案[16]則區(qū)分了短效阿片類(lèi)藥物和長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物，短效阿片類(lèi)藥物每3～7 d減少劑量的10%，長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物每天降低20%～50%直至日劑量為45 mg·d-1，然后每2～5 d減少15 mg，直至停藥。

2 阿片類(lèi)藥物劑量轉(zhuǎn)換

2.1不同阿片類(lèi)藥物之間劑量換算 當(dāng)疼痛或毒副作用使得患者無(wú)法維持某種阿片藥物治療時(shí)，更換阿片種類(lèi)或者劑型是一種更好的選擇。理論上從一種阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換為另一種阿片類(lèi)藥物需要重新滴定，但是從臨床治療的便利性出發(fā)，目前最常采用的轉(zhuǎn)換方法仍然是以嗎啡為參照，通過(guò)不同阿片類(lèi)藥物與嗎啡進(jìn)行等效鎮(zhèn)痛劑量換算。等效劑量的換算從一些采用快速滴定方案的交叉性研究結(jié)果中獲得，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)《成人癌痛臨床指南(2020.V1版)》[17]基于此提供了不同阿片類(lèi)藥物口服及腸外給藥的等效劑量以及相對(duì)效能換算表，見(jiàn)表2。此方法清晰明了，換算公式簡(jiǎn)潔，被廣泛用于阿片藥物之間的劑量換算。

然而，阿片類(lèi)藥物在個(gè)體間存在較大的差異性，例如硫酸嗎啡的個(gè)體生物利用度差異范圍為15%～64%。不同藥物之間的換算也并非一個(gè)固定比例，研究發(fā)現(xiàn)口服嗎啡與羥考酮的等效轉(zhuǎn)換比例可能為(1：1)～(2：1)[18-19]；BRUERA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡與美沙酮之間比例為(1：1)～(4：1)。因此，表2與阿片類(lèi)藥物臨床實(shí)際轉(zhuǎn)換間所取得的效果難免存在差異，在臨床實(shí)際進(jìn)行阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換應(yīng)用中，需要結(jié)合患者自身情況實(shí)施個(gè)體化評(píng)估和劑量調(diào)整。此外，考慮到阿片類(lèi)藥物的不完全交叉耐藥性，當(dāng)需要通過(guò)阿片轉(zhuǎn)換使疼痛得到有效控制時(shí)，應(yīng)減量25%～50%。如果之前的阿片劑量無(wú)效，可給予100%的等效鎮(zhèn)痛劑量或加量25%[17]。

表2 不同阿片類(lèi)藥物口服及腸外給藥的等效劑量以及相對(duì)效能換算 Tab.2 Conversion of equivalent doses and relative efficacy of different opioids for oral and parenteral administration

2.2不同阿片類(lèi)藥物劑型的劑量換算 臨床上常用的阿片類(lèi)藥物劑型包括即釋劑型，緩釋劑型如嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑以及阿片復(fù)方制劑。KLEPSTAD等[21]研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡即釋片與嗎啡緩釋片在輕中度癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療效果上無(wú)明顯差異。MUCC-LORUSSO等[22]的研究結(jié)果表明，嗎啡控釋片與羥考酮控釋片顯示出了相似的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和便捷度。起始使用即釋阿片類(lèi)藥物進(jìn)行滴定的癌痛患者，24 h后即可轉(zhuǎn)換為等效劑量的口服緩釋阿片類(lèi)藥物。因此，目前對(duì)于嗎啡和羥考酮即釋和緩釋口服劑型，臨床認(rèn)為劑量可等同。然而，在治療應(yīng)用中需注意部分緩釋劑型具有獨(dú)特的鎮(zhèn)痛特征，如羥考酮控釋片具有雙相釋放，雙相吸收的特點(diǎn)(38%即釋?zhuān)?2%緩釋)，因此既能迅速控制疼痛，也能持續(xù)緩解疼痛。

當(dāng)臨床上給予阿片類(lèi)藥物聯(lián)合非甾體類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛治療時(shí)，所有的非甾體類(lèi)藥物參照日最大劑量等效于5～10 mg口服嗎啡劑量進(jìn)行換算[23]。氨酚羥考酮(羥考酮5 mg：對(duì)乙酰氨基酚325 mg)是臨床上較為常見(jiàn)的一種阿片類(lèi)復(fù)方制劑，理論上氨酚羥考酮轉(zhuǎn)化為其他阿片類(lèi)藥物需要重新滴定，但臨床上有觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)乙酰氨基酚325 mg可以等效為口服嗎啡3.25 mg，因此氨酚羥考酮可以等效為口服嗎啡10.75～13.25 mg，或口服羥考酮6～9 mg[24]。

芬太尼透皮貼劑與其他阿片的劑量換算是臨床癌痛患者藥物治療的重要工作，雖然該藥說(shuō)明書(shū)里給出了芬太尼透皮貼劑與嗎啡的等效鎮(zhèn)痛換算劑量，但通過(guò)7年臨床應(yīng)用的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，至少有一半使用了說(shuō)明書(shū)推薦換算劑量的患者，口服嗎啡轉(zhuǎn)換為芬太尼透皮貼劑時(shí)鎮(zhèn)痛劑量不足，而從芬太尼透皮貼劑轉(zhuǎn)換為口服嗎啡時(shí)鎮(zhèn)痛劑量過(guò)高[25]。因此，NCCN(2020.V1)指南推薦不同阿片類(lèi)藥物通過(guò)等效劑量轉(zhuǎn)換為嗎啡，再根據(jù)200 mg·d-1口服嗎啡=100 μg·h-1芬太尼透皮貼劑的比率進(jìn)行換算[17]。

3 肝、腎功能不全患者的阿片類(lèi)藥物劑量計(jì)算

許多阿片類(lèi)物質(zhì)通過(guò)肝臟氧化或葡萄糖醛酸化代謝，葡萄糖醛酸化是發(fā)生在肝臟內(nèi)的一種解毒途徑，葡萄糖醛酸與底物結(jié)合產(chǎn)生水溶性的代謝產(chǎn)物從體內(nèi)排泄[26]。通過(guò)葡萄糖醛酸代謝的阿片類(lèi)藥物有嗎啡、氫嗎啡酮等，而芬太尼、曲馬多、美沙酮等主要經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝。當(dāng)肝功能出現(xiàn)異常時(shí)由于首關(guān)作用的減少以及肝臟清除率的降低，口服阿片類(lèi)藥物的生物利用度顯著增高[27]，嗎啡、氫嗎啡酮等口服阿片類(lèi)藥物可能因藥物蓄積，進(jìn)而產(chǎn)生一系列神經(jīng)毒副作用。 肝損傷患者使用阿片類(lèi)藥物的劑量調(diào)整見(jiàn)表3[28]。中、重度肝功能不全時(shí)，嗎啡、羥考酮等阿片類(lèi)藥物應(yīng)當(dāng)禁用，芬太尼透皮貼劑是相對(duì)安全的選擇，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)[3]。

表3 輕度肝功能不全時(shí)阿片類(lèi)藥物的劑量調(diào)整 Tab.3 Dosage adjustment of opioids in the paitents with mild hepatic insufficiency

約60%腫瘤患者肌酐清除率(creatinine clearance rate，CCR)<90 mL·min-1，20%腫瘤患者CCR<60 mL·min-1[29]。腎功能不全會(huì)影響阿片類(lèi)藥物的消除并導(dǎo)致阿片類(lèi)藥物母體或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，根據(jù)腎功能情況合理調(diào)整給藥劑量可以在保證療效的同時(shí)降低毒副作用。目前國(guó)際上最常用的是以腎小球?yàn)V過(guò)率數(shù)值為標(biāo)準(zhǔn)的慢性腎功能不全分級(jí)，根據(jù)腎功能分級(jí)，對(duì)阿片類(lèi)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整，見(jiàn)表4[30]。

表4 腎功能不全時(shí)阿片類(lèi)藥物給藥劑量調(diào)整 Tab.4 Dosage adjustment of opioids in the paitents with renal insufficiency

4 結(jié)束語(yǔ)

盡管阿片類(lèi)藥物在臨床的治療使用已有很長(zhǎng)時(shí)間，但如何準(zhǔn)確合理地給藥仍然有待更多的臨床研究。NCCN指南提供了詳細(xì)的阿片類(lèi)藥物滴定和爆發(fā)痛治療原則，對(duì)腫瘤患者的阿片類(lèi)藥物維持治療提供重要參考依據(jù)。歐洲姑息治療學(xué)會(huì)推薦長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物可以直接滴定，簡(jiǎn)化了滴定的步驟，為臨床快速滴定帶來(lái)了極大的便利。然而由于患者在長(zhǎng)期接受阿片類(lèi)藥物治療中逐步產(chǎn)生的藥物耐受性，以及治療過(guò)程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，單一阿片類(lèi)藥物劑量滴定并不能滿足絕大多數(shù)患者的疼痛治療，此時(shí)需要進(jìn)行阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換。上述的一些阿片劑量計(jì)算方法在臨床被廣泛應(yīng)用和推廣，取得了一定的效果。但值得注意的是，阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換治療的成功率僅為40%～80%[12]。由于相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)較少，特別是在面對(duì)復(fù)雜的臨床治療背景下，目前并無(wú)一個(gè)絕對(duì)統(tǒng)一的阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換劑量標(biāo)準(zhǔn)[31]。臨床醫(yī)師或者藥師需要認(rèn)識(shí)到阿片類(lèi)藥物之間的轉(zhuǎn)換率不應(yīng)僅僅是一個(gè)公式計(jì)算，還應(yīng)該進(jìn)行更全面的評(píng)估，包括評(píng)估臨床癥狀、疼痛原因、不良反應(yīng)強(qiáng)度、合并疾病和藥物相互作用，并排除任何可能會(huì)限制藥物療效的其他因素[32]，例如糖皮質(zhì)激素的使用可能會(huì)導(dǎo)致阿片類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)換率下降，腎衰竭患者使用親水性的阿片類(lèi)藥物，可能需要更高的轉(zhuǎn)換比率[33]。同時(shí)還需注意，因阿片類(lèi)藥物不良反應(yīng)不耐受進(jìn)行的阿片轉(zhuǎn)換，可能需要較低的轉(zhuǎn)換率，而因疼痛難以控制進(jìn)行阿片轉(zhuǎn)換時(shí)，可能需要更高的轉(zhuǎn)換率[6]。此外，不同的疼痛類(lèi)型也會(huì)影響阿片類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)換效果，相比于復(fù)雜性癌痛，急性癌痛患者接受阿片藥物轉(zhuǎn)換治療效果更好[34-35]。當(dāng)患者出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏時(shí)，增加原阿片類(lèi)藥物給藥劑量并不能提高鎮(zhèn)痛效果，相反會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)，此時(shí)阿片藥物轉(zhuǎn)換是最適合的治療方案[36]。同樣對(duì)于合并有神經(jīng)病理性疼痛的癌痛患者，通過(guò)阿片藥物轉(zhuǎn)換也可能難以達(dá)到滿意的療效，此時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合用藥[37]。

綜上所述，阿片類(lèi)藥物的個(gè)體化劑量確定需要根據(jù)不同的鎮(zhèn)痛階段、不同藥物或劑型、患者的病情和藥物反應(yīng)以及肝腎功能等綜合考慮。目前臨床主要依據(jù)癌痛相關(guān)指南推薦的阿片劑量滴定和調(diào)整方案。然而，該領(lǐng)域尚有待更多的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)充實(shí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而進(jìn)一步完善阿片類(lèi)藥物在癌痛患者中的精準(zhǔn)治療。另外，由于臨床病情變化的復(fù)雜多樣，一些難治性癌痛仍缺乏準(zhǔn)確的評(píng)估工具和治療方案，也有待進(jìn)一步研究，促進(jìn)癌痛規(guī)范化治療。