(中國醫(yī)藥教育協(xié)會臨床合理用藥專業(yè)委員會，中國醫(yī)療保健國際交流促進會高血壓分會，中國婦幼保健協(xié)會圍產營養(yǎng)與代謝專業(yè)委員會，中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會，中國醫(yī)藥教育協(xié)會神經內科專業(yè)委員會，中國營養(yǎng)保健食品協(xié)會精準營養(yǎng)專業(yè)委員會，中國藥師協(xié)會居家藥學服務藥師分會，健康中國研究中心藥品和健康產品專家委員會)

葉酸是一種水溶性維生素，為人體細胞生長和繁殖所必需，可用于治療由葉酸缺乏引起的貧血，也是孕婦的營養(yǎng)素補充劑。超過50%的新生兒神經管缺陷(neural tube defects，NTDs)病例與妊娠初期葉酸不足有關，補充葉酸可顯著降低NTDs的發(fā)生率。長期補充葉酸也有助于降低心腦血管疾病的發(fā)生風險。

目前，我國臨床實踐暴露了對葉酸的價值認識不足的問題。有關葉酸的研究很多，但研究質量和結果參差不齊，針對葉酸缺乏的篩查、預防及補充葉酸的適宜人群、時機、劑量、療程等缺乏統(tǒng)一的標準和規(guī)范，給臨床使用葉酸帶來困擾。

為規(guī)范、合理補充葉酸，中國醫(yī)藥教育協(xié)會臨床合理用藥專業(yè)委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會高血壓分會、中國婦幼保健協(xié)會圍產營養(yǎng)與代謝專業(yè)委員會、中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會、中國醫(yī)藥教育協(xié)會神經內科專業(yè)委員會、中國營養(yǎng)保健食品協(xié)會精準營養(yǎng)專業(yè)委員會、中國藥師協(xié)會居家藥學服務藥師分會、健康中國研究中心藥品和健康產品專家委員會組織多學科專家編寫了《中國臨床合理補充葉酸多學科專家共識》(以下簡稱《共識》)，以探究合理補充葉酸與相關疾病發(fā)生、發(fā)展的關系，為葉酸在臨床中的合理應用提供循證依據(jù)和參考。

1 研究方法

1.1建立共識意見條目和檢索策略 依據(jù)當前的臨床研究結果，包括指南、共識、研究文獻，結合專家意見形成《共識》意見條目；針對意見條目，依照患者-干預-比較-結局(patient，intervention，comparison，outcome，PICO)原則制訂相應的檢索策略，檢索所有文獻。

1.2形成推薦意見 對所有的檢索文獻進行分析和質量評價，形成推薦意見?！豆沧R》采用美國心臟協(xié)會的證據(jù)等級和推薦意見分類，具體見表1和表2。

表1 證據(jù)等級

2 葉酸的藥學特性及其影響因素

2.1葉酸藥學特性 葉酸分子結構中有3個亞基：6-甲基蝶啶、4-氨基苯甲酸和谷氨酸[1]，相對分子質量為441 000(圖1)。口服后主要以還原型在空腸近端吸收，從空腸到結腸，其吸收率逐漸降低，吸收量為76%～93%，0.5～1.0 h后達到血藥峰濃度。貧血患者吸收速度較正常人快。其分布半衰期約為0.7 h，血漿蛋白結合率為50%～64%[2-3]。葉酸及其降解產物通過尿液排出約62%，糞便排出約38%[4]。葉酸在人體內的藥動學過程見圖2。

圖1 葉酸的分子結構和化學名稱

2.2葉酸與多種藥物的相互作用及其處理措施 葉酸與多種藥物存在相互作用，但發(fā)生機制各不相同，可發(fā)生于吸收、分布、代謝和排泄的各個環(huán)節(jié)?？梢圆扇”匾拇胧?，如增減劑量、避免聯(lián)用、延長服藥間隔時間等進行處理(表3)。

表3 葉酸與多種藥物的相互作用及其處理措施

3 葉酸狀況評價

推薦意見：①血清葉酸和紅細胞葉酸是評價臨床葉酸缺乏/不足的特異性指標(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。②血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 是評價葉酸功能性缺乏的非特異性指標(Ⅱa類推薦，C級證據(jù))。

葉酸不足/缺乏一般要歷經膳食葉酸攝入不足或需要量增加→血清葉酸水平下降→紅細胞葉酸水平下降、血清Hcy水平升高→骨髓和其他快速增殖組織巨細胞改變→巨幼紅細胞性貧血等多個階段[20-22]。因此，膳食調查、實驗室生化檢測、體格檢查、臨床癥狀和體征等是綜合評價個體葉酸狀況的主要手段。一般可通過檢測血清/血漿、紅細胞和尿液中的葉酸水平來評價機體葉酸狀況。

血清葉酸被認為是反映近期葉酸營養(yǎng)狀況的指標，單獨檢測血清葉酸水平并不能區(qū)分一過性膳食葉酸攝入不足和慢性葉酸缺乏狀態(tài)；而紅細胞葉酸水平可反映慢性或長期(4個月內)葉酸營養(yǎng)狀況，更適合于評價葉酸干預效果[23]。葉酸檢測方法較多，其中最經典、最可靠的是微生物法[24]，其分析性能受葉酸標準物質和所用微生物菌種的影響。其他的葉酸檢測方法還包括經典的高效液相色譜法、免疫法、離子捕獲法等，其中免疫化學發(fā)光法是當前較為便捷的檢測方法之一，其可以同時測定血清葉酸和紅細胞葉酸水平，檢測值可溯源至美國國家標準與技術研究院(National Institute of Standards and Technology，NIST)國家標準品。葉酸缺乏會導致高同型半胱氨酸血癥(hyper homocysteinemia，高Hcy血癥)，后者可作為評價葉酸缺乏的非特異性指標。需注意的是，血清Hcy水平升高受多因素影響(如代謝酶基因變異，維生素B2、維生素B6、維生素B12缺乏，腎功能不全等)，如圖3所示，而且不同種族、性別人群血清Hcy水平亦不相同，因此不能將其作為評價葉酸狀況的特異性指標，而且缺乏統(tǒng)一的判定標準。美國疾病預防控制中心推薦將Hcy水平>13 μmol·L-1作為判定葉酸功能性缺乏的非特異性指標[25]；美國心臟協(xié)會在《缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作預防指南》中將Hcy水平>10 μmol·L-1作為高Hcy血癥的診斷標準[26]，與我國《H型高血壓診斷與治療專家共識》建議的診斷標準相同[27]；《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》將高Hcy血癥的診斷標準修訂為Hcy水平≥15 μmol·L-1[28]。

RFC為還原葉酸載體；PCFT為質子偶聯(lián)葉酸轉運載體圖2 葉酸的體內藥動學過程[5-9]

圖3 同型半胱氨酸代謝過程示意圖

由于葉酸缺乏可能帶來不同的健康風險，據(jù)此提出針對不同健康結局目標的葉酸缺乏/不足判定依據(jù)[24-25，29-30]，如表4所示。由于葉酸不足并非導致NTDs的唯一原因，因此紅細胞葉酸水平僅能用于評價備孕女性群體葉酸不足[24]，不能用于評價個體風險。

表4 葉酸缺乏/不足判定依據(jù)①

血清/紅細胞葉酸和血漿Hcy水平是評價葉酸狀況的常用指標，但目前仍存在判定標準不同、缺乏葉酸過量評價、測定方法有待確認、缺乏針對不同健康結局目標的判定依據(jù)、缺乏人群葉酸狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)等問題。個體葉酸狀況與遺傳、生理狀態(tài)(如孕期和哺乳期)、行為(如飲酒和膳食葉酸及相關營養(yǎng)素攝入)、疾病(如胃腸道疾病)、藥物(拮抗葉酸代謝)等多因素有關[20，31-33]，因此需進行綜合評價。建立可以預測和識別葉酸代謝異常的指標集/ 結構方程、建立組學標志物等，是未來的發(fā)展方向。

Hcy為同型半胱氨酸；①葉酸單位轉換為1 ng·mL-1=2.265 nmol·L-1；②美國疾病預防控制中心推薦臨床葉酸缺乏的判定依據(jù)為血清葉酸水平<2 ng·mL-1、紅細胞葉酸水平<95 ng·mL-1[25]。

4 葉酸營養(yǎng)狀況改善

推薦意見：①平衡膳食是改善葉酸營養(yǎng)狀況的首選措施(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。②對于葉酸缺乏高危人群和特殊人群，可進一步采取葉酸補充或強化食物等措施改善葉酸營養(yǎng)狀況(Ⅱa類推薦，B級證據(jù))。

4.1膳食葉酸參考攝入量 葉酸推薦攝入量(reco- mmended nutrient intake，RNI)為個體攝入葉酸的目標值，涵蓋普通食物中的天然葉酸以及強化食物和營養(yǎng)素補充劑中的化學合成葉酸，二者在體內生物利用率不同，因此需統(tǒng)一轉換為膳食葉酸當量(dietary folate equivalent，DFE)。不同生理狀態(tài)人群的葉酸RNI不一致(附錄1)。

4.2葉酸食物來源 對于葉酸缺乏/不足的個體，首先推薦通過平衡膳食改善葉酸營養(yǎng)狀況。綠葉蔬菜、豆制品、動物肝臟、瘦肉、蛋類等是葉酸的良好食物來源。依據(jù)《預包裝食品營養(yǎng)標簽通則》(GB 28050-2011)規(guī)定，食品中葉酸DFE含量≥120 μg·(100 g)-1(固體)或≥60 μgDFE/100 mL(液體)即可稱為“高或富含葉酸”食品，葉酸DFE含量≥60 μg·(100 g)-1(固體)或DFE≥30 μg·(100 mL)-1(液體) 即可稱為“含有葉酸”或“葉酸來源”食品[34]。據(jù)此標準，富含葉酸的食物包括藜麥、干大豆或雜豆、腐竹、菠菜、茴香、莧菜、動物肝臟、瘦肉、鴨蛋等(附錄2)。

4.3葉酸補充和強化食物 雖然天然食物中的葉酸相對安全，但由于其結構不穩(wěn)定(食物加工過程中容易被破壞)、生物利用率較低，且其在體內的吸收利用受藥物、乙醇、其他營養(yǎng)素缺乏等因素影響，即使對于一般人群，葉酸攝入量也較難滿足RNI；尤其對于葉酸缺乏高危人群，如中國北方地區(qū)、貧困農村、冬/春季、孕婦/乳母、長期服用拮抗葉酸代謝藥物、大量飲酒、某些疾病、葉酸代謝基因變異等特征人群，應進一步采用葉酸補充或強化食物等措施，以改善葉酸缺乏/不足狀況[20，27，35-52]。

一般人群葉酸補充的有效且安全劑量為0.4～1.0 mg·d-1[20，34-35]。高危人群、特殊人群及以預防和控制臨床疾病為目標的葉酸補充在本共識相關章節(jié)中有詳述。需注意的是，長期大劑量(>1 mg·d-1) 補充葉酸(包括葉酸強化食物)有可能產生健康風險，如增加某些癌癥(如結直腸癌和前列腺癌)風險、掩蓋維生素B12缺乏的早期表現(xiàn)、加重神經系統(tǒng)退行性病變、與其他藥物相互干擾、影響鋅吸收、降低葉酸吸收率、降低免疫力等[20，41]。

綜上，平衡膳食、合理使用葉酸補充劑和強化食物是改善葉酸營養(yǎng)狀況的有效措施。即使選擇葉酸補充劑或強化食物，也應建立在平衡膳食的基礎上。葉酸在體內的代謝受多因素影響，在制訂葉酸補充方案時(補充劑量、時間、類型等)，需考慮遺傳(MTHFR C677T基因型)[53]、生理狀態(tài)(年齡和性別)、疾病、用藥、生活方式(膳食葉酸攝入和飲酒)、其他相關營養(yǎng)素狀況等，做到個性化補充[54]，并避免過量補充帶來的健康風險。

5 葉酸在備孕和孕產期人群中的應用

葉酸參與氨基酸和核酸的代謝，對細胞增殖、組織分化和機體生長發(fā)育均具有重要作用。葉酸在人體內不能合成，僅能從食物中攝取，孕期母體生理性變化和胎兒生長發(fā)育等導致對葉酸的需要量增加。

5.1備孕、孕早期婦女

5.1.1一般人群 推薦意見：(1)無高危因素的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個月開始，增補葉酸0.4或0.8 mg·d-1，直至妊娠滿3個月(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))。(2)個性化增補：存在以下情況的婦女，可酌情增加補充劑量或延長孕前增補時間，①居住在北方地區(qū)，尤其北方農村地區(qū)；②新鮮蔬菜和水果食用量??；③血液葉酸水平低；④備孕時間短(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。(3)建議備孕和孕早期婦女多食用富含葉酸的食物如綠葉蔬菜和新鮮水果，養(yǎng)成健康的生活方式，保持合理體質量，從而降低胎兒發(fā)生NTDs的風險(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。

圍受孕期葉酸缺乏顯著增加NTDs的發(fā)生風險[55]。NTDs是指胚胎發(fā)育過程中因神經管閉合失敗而導致的中樞神經系統(tǒng)出生缺陷，胎兒發(fā)病率為1‰～1%，其形成機制非常復雜，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。母體葉酸水平不足可能引起胎兒神經管閉合障礙，導致NTDs。多項隨機對照試驗和系統(tǒng)綜述結果表明：孕前和孕期補充葉酸可顯著降低NTDs發(fā)生風險[56-59]。一項在德國育齡女性中開展的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，每日服用葉酸0.8 mg，在4～8周內可達到預防NTDs水平，而每日服用0.4 mg則無法在同樣時間內達到該水平[60]。我國北方農村地區(qū)婦女血液葉酸水平較低[61-62]，一項隨機對照試驗結果顯示，我國北方農村地區(qū)育齡婦女服用葉酸0.4 mg·d-1，至少需要3個月，紅細胞葉酸水平才能達到預防NTDs的水平[63]。此外，多項病例對照研究結果提示：提高膳食葉酸攝入量，也可使胎兒NTDs發(fā)生風險降低30%～60%[64-65]。

母體葉酸水平還可能與子代孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)的發(fā)生風險相關。觀察性研究表明，孕前4周至妊娠8周內補充葉酸可降低子代ASD發(fā)生風險[71-73]。也有研究認為母體高血葉酸水平和葉酸不足均可能增加ASD風險[74]。此外，有研究顯示母體葉酸水平與產后抑郁相關，但目前結論并不一致。

綜上，備孕和孕早期葉酸營養(yǎng)狀況對母兒健康結局至關重要[39，75-79]。

5.1.2特殊人群 推薦意見：①NTDs生育史婦女建議從可能妊娠或孕前至少1個月開始，增補葉酸4 mg·d-1，直至妊娠滿3個月；因國內劑型原因，可增補葉酸5 mg·d-1(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))。②夫妻一方患NTDs，或男方既往有NTDs生育史，建議備孕婦女從可能妊娠或孕前至少1個月開始，增補葉酸4 mg·d-1，直至妊娠滿3個月；因國內劑型原因，可增補葉酸5 mg·d-1(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。③患先天性腦積水、先天性心臟病、唇腭裂、肢體缺陷、泌尿系統(tǒng)缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二級直系親屬中有NTDs生育史的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個月開始，增補葉酸0.8～1.0 mg·d-1，直至妊娠滿3個月(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。④患糖尿病、肥胖、癲、胃腸道吸收不良性疾病，或正在服用增加胎兒NTDs發(fā)生風險藥物(如卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲米酮、苯巴比妥、二甲雙胍、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、甲氧芐啶、氨苯蝶啶、考來烯胺等)的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個月開始，增補葉酸0.8～1.0 mg·d-1，直至妊娠滿3個月(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。⑤高Hcy血癥婦女，建議增補葉酸至少5 mg·d-1，且在血清Hcy水平降至正常后再受孕，并持續(xù)增補葉酸5 mg·d-1，直至妊娠滿3個月(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。⑥MTHFR 677位點TT基因型婦女，可根據(jù)個體情況酌情增加補充劑量或延長孕前增補時間(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。

特殊人群在備孕和孕早期對葉酸的需求量不同于一般孕婦。存在NTDs生育史、夫妻一方為NTDs，或存在其他NTDs一級、二級親屬者，其胎兒發(fā)生NTDs的風險顯著升高[80]。英國一項多中心隨機對照試驗結果顯示，對于前次妊娠為NTDs 的婦女，孕前至孕12周增補大劑量葉酸(4 mg·d-1) 可降低72%的NTDs再發(fā)風險，同時未發(fā)現(xiàn)不良反應[81]。另外一項英國預防NTDs再發(fā)的隨機對照試驗顯示，研究組婦女從孕前開始增補葉酸5 mg·d-1，直至妊娠滿3個月，也未發(fā)現(xiàn)不良反應[82]。

葉酸代謝通路關鍵酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetra hydrofolate reductase，MTHFR) 的基因突變影響葉酸的吸收和代謝[83]。MTHFR 677 位點TT純合突變與高Hcy血癥有關[84]，增加NTDs 及其他不良妊娠結局的發(fā)生風險[85]。針對多項臨床試驗的薈萃分析結果顯示，每日增補0.5～5.0 mg 葉酸可使血Hcy水平降低約25%[86]。

研究表明，孕早期服用某些抗驚厥藥、降糖藥、抗菌藥、利尿藥、調血脂藥等均能增加胎兒NTDs 的發(fā)生風險[87-90]?？拱d藥如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等均可降低血清葉酸水平。觀察性研究表明，癲婦女孕前補充葉酸可降低其后代發(fā)生孤獨癥的風險[91]，但能否提高子代智商結論并不一致[92-93]。孕前肥胖和孕前糖尿病也增加胎兒NTDs 及其他先天缺陷的發(fā)生風險[94-97]，而增補葉酸可降低胎兒NTDs的發(fā)生風險[95，97]。

孕前和孕期的藥物和毒物暴露也增加子代罹患ASD的風險，而補充葉酸可降低相關風險。孕期每日攝入0.8 mg葉酸且同時有室內農藥暴露史的孕婦，其子代出生后患ASD的風險是無農藥暴露史孕婦的1.7倍，而葉酸攝入量不足0.8 mg·d-1的孕婦，其子代患ASD的風險增加了2.5倍[98]。

綜上，特殊人群的備孕和孕早期需根據(jù)具體情況進行個性化葉酸補充。

5.2孕中、晚期婦女 推薦意見：推薦孕中、晚期婦女除經常攝入富含葉酸的食物外，繼續(xù)增補葉酸(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。

孕中、晚期葉酸增補劑量建議為0.4 mg·d-1(Ⅱa類推薦，C級證據(jù))。

妊娠中后期，隨著胎兒的生長，營養(yǎng)需求隨之增加。研究表明，孕期合理補充葉酸對預防巨幼細胞貧血、子前期和子代ASD均有一定的作用(見“5.1.1”)。研究表明，妊娠期高血壓及子前期的發(fā)生風險隨孕期葉酸補充時間延長而降低[99]。亦有研究指出孕中期補充葉酸可降低子前期發(fā)生風險[100]。

5.3哺乳期婦女 推薦意見：推薦哺乳期婦女除經常攝入富含葉酸的食物外，繼續(xù)增補葉酸(Ⅰ類推薦，C級證據(jù))。

哺乳期葉酸增補劑量建議為0.4 mg·d-1(Ⅱa類推薦，C級證據(jù))。

由于泌乳需要，哺乳期婦女對營養(yǎng)素的需求普遍增加，因此，相較于正常成人，乳母更易缺乏葉酸。研究顯示，哺乳期婦女血液葉酸水平低于未哺乳婦女[101]。橫斷面研究結果顯示，在資源匱乏地區(qū)，50%以上的產婦存在葉酸缺乏[102]，另一項研究指出，即使食用葉酸強化食品，仍有約32%的婦女存在哺乳期葉酸缺乏[103]。我國2013年一項全國性調查研究發(fā)現(xiàn)，乳母血清葉酸狀況總體改善，但居住在北方農村地區(qū)、少數(shù)民族、哺乳初期、收入較低、食用過多薯類和較少谷米類的乳母葉酸缺乏風險較高[32]。觀察性研究表明，未補充葉酸的孕婦和哺乳期婦女葉酸相關性貧血(巨幼細胞貧血)的發(fā)生率高于葉酸補充人群[104]。一項隨機對照試驗結果顯示，哺乳期補充葉酸可提高紅細胞葉酸和血紅蛋白水平，并防止Hcy水平升高[105]。WHO也建議應補充葉酸至產后3個月[106]。

目前各國推薦哺乳期補充葉酸時，普遍根據(jù)母體自身需求和泌乳量，衡量葉酸生物利用率、變異系數(shù)得出RNI[104]。根據(jù)《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量(2013版)》[107]，按泌乳消耗葉酸約0.065 mg·d-1[105]、葉酸生物利用率為50%計算，哺乳期需由膳食額外提供葉酸DFE 130 μg·d-1，加上成年女性葉酸平均DFE需要量為320 μg·d-1，計算哺乳期葉酸DFE需要量為450 μg·d-1，按變異系數(shù)=10%計算RNI的DFE并修約后為550 μg·d-1。考慮國內沒有相關劑型，建議增補葉酸0.4 mg·d-1。

6 葉酸多學科臨床應用

6.1葉酸和心血管疾病 推薦意見：①盡管現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)尚不足以證明補充葉酸可以降低心血管事件的發(fā)生風險，但葉酸水平降低導致的Hcy水平升高仍是心血管疾病的危險因素。目前不推薦使用葉酸來預防心血管疾病，但對于合并高Hcy血癥的心血管高危人群和高血壓患者推薦補充葉酸，以降低Hcy水平(Ⅱa類推薦，A 級證據(jù))。②對于伴有高血壓的高Hcy血癥患者，為降低首次腦卒中發(fā)生風險，可以采用葉酸單藥或包含葉酸的固定復方制劑(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))。③每日服用0.8 mg葉酸或聯(lián)合服用維生素B12可以達到最佳的降低Hcy水平的效果(Ⅱa類推薦，A級證據(jù))。

葉酸缺乏導致Hcy水平升高被認為是動脈粥樣硬化和心血管疾病的獨立危險因素。Hcy水平升高可導致冠狀動脈和降主動脈鈣化加重[108-110]。流行病學研究顯示，當Hcy水平≥16 μmol·L-1時，心血管疾病發(fā)生風險明顯增加，降低25%的Hcy水平，可以降低11%的冠心病發(fā)生風險和19%的腦卒中發(fā)生風險[111]。關于Hcy與心血管疾病發(fā)生的機制，可能與Hcy直接或間接導致血管內皮細胞損傷、促進血管平滑肌細胞增殖、影響低密度脂蛋白氧化、增強血小板功能和促進血栓形成等有關[112-114]。因此，理論上，補充葉酸使Hcy水平下降可以預防和降低心血管事件的發(fā)生風險[112，115-117]。

從循證醫(yī)學角度看，補充葉酸能否帶來心血管獲益目前并沒有獲得一致結果，這些研究來源于前瞻性的病例分析、隨機安慰劑對照試驗和薈萃分析。一項通過食物問卷調查隨訪14年的一級預防研究發(fā)現(xiàn)：食物補充葉酸、維生素B6和維生素B12，與男性心力衰竭的死亡率和女性腦卒中、冠心病和心血管疾病總死亡率均呈負相關[118]。另一項納入14 項研究的薈萃分析顯示：食物攝入葉酸或血中葉酸水平與冠心病程度呈負相關，補充葉酸可使冠心病相對風險降低12%[119]。而多數(shù)二級預防研究如VISP 研究[120]、HOPE2研究[121]、NORVIT研究[122]及其他研究等[123]均發(fā)現(xiàn)，冠心病、急性心肌梗死患者補充葉酸，在降低Hcy水平的同時，并未帶來更多的心血管獲益。但一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，終末期腎衰竭或嚴重腎臟疾病患者通過補充葉酸使血Hcy水平降低，其主要心血管事件減少15%，分析顯示：補充葉酸時間越長、Hcy水平降低越明顯和居民食物中無葉酸強化或僅部分葉酸強化地區(qū)，心血管獲益越大[124]。另一些薈萃分析顯示，與對照組相比，既往有心腦血管疾病或腎臟疾病患者補充葉酸或維生素B族后，其心血管事件和全因死亡率之間差異并無統(tǒng)計學意義，但腦卒中的發(fā)生風險降低10%[125-126]。

我國研究顯示，高血壓人群葉酸缺乏率高于非高血壓人群[127-128]，提示葉酸缺乏可能與血壓升高相關。另有研究顯示，每日服用0.8 mg葉酸可以達到最佳的降低Hcy水平的作用。葉酸聯(lián)合維生素B12可進一步降低Hcy水平[129]。

6.2葉酸與腦卒中 推薦意見：①高Hcy血癥是腦卒中明確的危險因素(A 級證據(jù))。對于單純高Hcy血癥患者，為降低首次腦卒中發(fā)生風險，可以考慮每日補充葉酸0.8 mg，也可葉酸聯(lián)合維生素B6、維生素B12治療(Ⅱa類推薦，B級證據(jù))。②對于近期發(fā)生缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作且Hcy水平輕至中度升高的患者，可以考慮使用葉酸、維生素B6及維生素B12降低腦卒中復發(fā)風險(Ⅱb類推薦，B級證據(jù))。

葉酸可能部分通過降低Hcy水平影響腦卒中的發(fā)病。一項包含了9項前瞻性研究共13 284例受試者的薈萃分析顯示，與較低Hcy水平組相比，高Hcy水平組患者缺血性腦卒中的累積相對風險為1.69[130]，其Hcy水平降低25%，腦卒中風險降低19%[111，131]。Framingham后代隊列研究發(fā)現(xiàn)，將Hcy等4項生物學標志物納入Framingham腦卒中風險量表評分，可以提高其預測能力[132]。

補充葉酸等維生素可以降低Hcy水平，但能否降低腦卒中風險，各項研究結果并不一致。NORVIT 研究入組3749例急性心肌梗死患者，平均隨訪4個月，接受葉酸和維生素B12治療后腦卒中風險并未下降[122]。SEARCH研究入組12 064例心肌梗死患者，隨訪6.7年，與安慰劑對照組相比，葉酸聯(lián)合維生素B 治療組患者的腦卒中發(fā)生率也無明顯變化[123]。

HOPE2研究納入了5522例年齡≥55歲既往有心血管疾病或糖尿病病史患者，隨訪5年，與安慰劑對照組相比，葉酸、維生素B6和維生素B12治療組患者主要終點事件(心血管源性死亡、心肌梗死和腦卒中的復合終點)無明顯減少，但治療組患者腦卒中發(fā)生率(4.0%)較安慰劑對照組(5.3%) 降低25%，差異有統(tǒng)計學意義[121]。無論患者既往是否有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史，聯(lián)合應用維生素B族均可降低腦卒中發(fā)生風險[133]。

我國高血壓患者Hcy水平較高，研究顯示高血壓伴高Hcy者發(fā)生腦卒中的比例明顯高于高血壓無高Hcy者，降壓的同時補充葉酸有利于預防腦卒中。中國腦卒中一級預防研究(the China stroke primary prevention trial，CSPPT)納入20 702例無腦卒中或心肌梗死病史的高血壓患者，入選患者被隨機分為依那普利聯(lián)合葉酸治療組(單片固定復方制劑)和單純依那普利治療組，隨訪4.5年，前者首次腦卒中發(fā)生率明顯低于后者(2.7%：3.4%，HR=0.79，95%CI：0.68～0.93)[134]。與之一致，在中國不同地區(qū)進行的多項隨機對照臨床研究及薈萃分析表明，中國高血壓人群使用包含葉酸的固定復方制劑較單純降壓治療能夠顯著降低心腦血管事件發(fā)生風險[135]。

多項薈萃分析結果表明，低葉酸水平地區(qū)、未接受葉酸強化飲食地區(qū)、基線維生素B12水平低(< 384 pg·mL-1)的人群獲益較多。另外，Hcy水平下降≥25%的人群獲益也較大[136-137]。

葉酸劑量不同或是否聯(lián)用其他維生素B族對腦卒中事件的影響存在差異。薈萃分析顯示，每日服用≤ 0.8 mg葉酸的患者腦卒中發(fā)生率顯著降低(RR=0.78，95%CI：0.69～0.88)；而每日服用>0.8mg葉酸的患者腦卒中發(fā)生率卻無明顯下降(RR=1.00，95%CI：0.85～1.18)，提示服用小劑量葉酸可能獲益更多。單獨使用葉酸治療的患者腦卒中發(fā)生率顯著降低(RR=0.79，95%CI：0.68～0.92)，而服用葉酸、維生素B6和(或)維生素B12聯(lián)合治療的患者腦卒中發(fā)生率卻無明顯下降(RR=0.90，95%CI：0.79～1.02)，提示單獨服用葉酸可能獲益更充分。進一步分析表明，在納入高血壓患者比例較高的研究中，葉酸治療顯著降低腦卒中發(fā)生風險(RR=0.77，95%CI：0.67～ 0.90)，在納入高血壓患者比例較低的研究中，接受此治療的患者無顯著獲益(RR=0.94，95%CI：0.82～1.09)[14]。

VITATOPS研究入組了8164例7個月內發(fā)生腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者，隨機分為維生素B族治療組和安慰劑治療組，平均隨訪3.4年。維生素B族治療組和安慰劑治療組主要終點事件(腦卒中、心肌梗死或血管死亡的復合事件)發(fā)生率分別為15%和17%(RR=0.91，95%CI：0.82～1.00，P=0.05)[138-139]。

綜上，針對增加葉酸等維生素B族降低Hcy水平能否降低腦卒中發(fā)生風險，研究結果并不一致。主要影響因素包括：地區(qū)食物葉酸強化狀態(tài)、治療持續(xù)時間和Hcy水平下降程度等。降低Hcy水平能否減少腦卒中復發(fā)，目前仍缺乏足夠證據(jù)。未來還需要深入研究Hcy引起動脈粥樣硬化的作用和機制，進一步開展設計良好的大樣本隨機對照試驗非常必要。

6.3葉酸與認知障礙 推薦意見：①認知障礙患者無葉酸缺乏證據(jù)時不提倡長期持續(xù)服用葉酸(Ⅲ類推薦，A級證據(jù))。②認知障礙患者應常規(guī)檢測葉酸和維生素B12的水平，合并葉酸缺乏者，可予以補充葉酸0.8 mg·d-1(Ⅱa類推薦，C級證據(jù))。

補充葉酸可有效降低血漿Hcy水平。Hcy不僅是心腦血管疾病的危險因素，還是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和血管性癡呆的獨立危險因素[140-144]。其中代表性研究是SESHADRI等[140]對平均年齡為76歲的1092例無癡呆患者(667例女性，425例男性)進行的一項前瞻性研究，平均隨訪8年，調整年齡、性別、載脂蛋白E基因型和血管危險因素后發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平>14 μmol·L-1時，AD發(fā)生風險增加1倍。近年發(fā)表的薈萃分析納入了多項前瞻性隊列研究，也驗證了高Hcy水平與癡呆和AD 的相關性[145-146]。推測其機制除與血管因素所致的神經元毒性作用相關外，還與tau蛋白活化異常聚集、抑制甲基化反應等相關[143]。其中一些橫斷面研究和前瞻性隊列研究支持葉酸缺乏與認知功能降低相關，低水平葉酸與AD發(fā)生有關[140-141，143，147-148]。

DURGA等[149]在荷蘭進行的一項前瞻性隊列研究共納入818例50～70歲的受試者，進行為期3年的隨訪，每日服用葉酸0.8 mg的受試者血漿Hcy水平降低了26%。雖然認知功能隨著年齡增長均有下降趨勢，但服用葉酸組受試者在記憶、信息處理速度和感覺運動速度方面均明顯優(yōu)于安慰劑組。然而，還有一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，補充葉酸即使降低了Hcy水平，也未能影響認知功能。目前尚沒有足夠證據(jù)表明補充葉酸能改善認知障礙[150-151]。對心血管疾病高?；颊吆洼p、中度AD患者聯(lián)合補充葉酸和維生素B12的隨訪觀察揭示：與對照組相比，補充葉酸并未明顯提高患者的平均認知功能[152-153]，但在攝入維生素B族低的女性亞組中觀察到認知功能下降延緩[152]。2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，每日聯(lián)合補充葉酸0.4 mg和維生素B120.1 mg，能夠在一定程度上改善抑郁癥成人患者的認知功能評分，尤其是記憶功能的改善更為明顯[154]。多數(shù)研究者均認為單獨補充葉酸或聯(lián)合補充維生素B12和維生素B6對于認知功能正常或有認知功能障礙的個體均無改善作用[155-157]。一項囊括了11項隨機對照試驗、超過20 000例老年人群的薈萃分析表明：聯(lián)合補充葉酸、維生素B12和維生素B6能明顯降低Hcy 水平，但對老年人總體認知功能和特定認知分區(qū)并無影響[158]。

綜上，補充葉酸能有效降低Hcy水平，高Hcy 血癥是癡呆的獨立危險因素。但目前的循證醫(yī)學證據(jù)尚不能證明補充葉酸可以明顯改善認知功能，未來開展研究深入探索葉酸和Hcy在認知障礙中的作用和機制十分必要。

6.4葉酸與精神行為異常疾病

6.4.1葉酸與ASD 推薦意見：葉酸缺乏可能與ASD相關，計劃妊娠的育齡婦女常規(guī)補充葉酸0.8 mg·d-1能降低子代ASD的患病風險(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))，但ASD患兒通過服用葉酸改善ASD癥狀的循證醫(yī)學證據(jù)不足(Ⅲ類推薦，C級證據(jù))。

ASD的病因和發(fā)病機制尚不清楚，目前認為是基因和環(huán)境共同作用的結果。孕前和孕期補充葉酸可降低出生兒童罹患ASD的風險。研究認為ASD患兒同樣存在不同程度的葉酸代謝異常：一方面，很多ASD患兒有挑食、偏食、異食癖等不良飲食行為，且多合并胃腸道疾病，影響葉酸的攝入和吸收；另一方面，在一些關于ASD患兒的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)了葉酸相關代謝水平異常與葉酸通路相關的基因突變有關。有研究應用7個葉酸相關代謝指標聯(lián)合診斷ASD的靈敏度和特異度均在95%以上[159]，這些異常表達的葉酸代謝產物作為診斷和預測ASD的生物標志物有潛在的臨床應用價值。部分腦葉酸缺乏癥的兒童[即血液中的5-甲基四氫葉酸(5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF)水平正常，而腦脊液中5-MTHF水平很低的兒童]同時患有ASD。α型葉酸受體是葉酸轉運至大腦的主要轉運體，在部分ASD患兒中發(fā)現(xiàn)了α型葉酸受體自身抗體(folate receptor-α autoantibody，F(xiàn)RAA)[160]，導致腦脊液中5-MTHF水平降低。通過大劑量亞葉酸治療12周，ASD患兒語言交流能力明顯改善，尤其是FRAA陽性患兒，對亞葉酸治療的反應性更好[161]。雖然仍有類似研究發(fā)現(xiàn)補充葉酸可改善ASD癥狀[162]，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究證據(jù)支持葉酸在ASD治療中的作用。

綜上，部分ASD患兒存在葉酸代謝異常，這些患兒補充葉酸可能對ASD有益，但尚需進一步研究葉酸代謝基因和葉酸相關抗體在ASD中的作用及機制，并針對ASD患兒葉酸缺乏的不同亞型進行隨機對照試驗以明確治療效果。

6.4.2葉酸與抑郁癥 推薦意見：抑郁癥患者在應用抗抑郁藥尤其是5-羥色胺再攝取抑制劑的基礎上，合理補充葉酸( 建議0.5～2.5 mg·d-1)可提高治療的反應性(Ⅱa類推薦，B級證據(jù))。

最近的一些研究發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏與抑郁癥和對抗抑郁藥的低反應性相關，其機制可能涉及多個方面。首先，葉酸在體內轉化為甲基活性成分方能通過血-腦脊液屏障，在腦內通過調控多巴胺和5-羥色胺的重要輔因子，間接影響這些神經遞質的水平，從而參與抑郁癥的發(fā)病[163-164]。其次，高Hcy血癥與抑郁癥相關，而葉酸能降解Hcy，從而與抑郁癥相關。再次，在一些存在與抑郁癥相關的繼發(fā)因素(如不健康飲食、酒精或藥物依賴等)人群中也能觀察到低葉酸水平，表明其與抑郁癥有相關性[165]。

美國進行的2項數(shù)千人參與的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的葉酸水平明顯低于無抑郁癥者[165]，高血清葉酸水平與低抑郁癥發(fā)生率相關[163]。但加拿大一項共納入1368例年齡67～84歲健康人群的研究中并未發(fā)現(xiàn)葉酸攝取量與抑郁癥存在明顯的相關性[164]。

此外，一些臨床研究表明葉酸單藥和聯(lián)合應用抗抑郁藥對抑郁癥有治療作用。英國一項納入127 例患者的隊列研究中，抑郁癥患者應用氟西汀聯(lián)合葉酸治療對比氟西汀聯(lián)合安慰劑治療10周，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合葉酸治療的女性患者漢密爾頓評分明顯降低，在服用葉酸的女性患者中，有93.9%對氟西汀反應良好(評分降低50%)，對照組僅為61.1%[166]。而英國一項納入475例中、重度抑郁癥患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合安慰劑組相比，試驗組患者采用抗抑郁藥聯(lián)合5 mg葉酸治療12周，并未明顯改善抑郁癥狀[167]。還有一些小樣本的隨機雙盲對照試驗提出補充葉酸能明顯改善5-羥色胺再攝取抑制劑的抗抑郁效果[168]。一項薈萃分析對4項葉酸臨床試驗(2項試驗葉酸劑量<5 mg·d-1，另2項試驗葉酸劑量為5 mg·d-1)進行系統(tǒng)性分析，得出結論：每日補充<5 mg的葉酸可能是5-羥色胺再攝取抑制劑治療的有益補充，但亦強調這只是基于低證據(jù)級別的推薦[169]。2015年英國精神藥理協(xié)會修訂的抑郁癥治療指南[170]和加拿大抑郁焦慮治療網絡[171]均推薦了葉酸可能作為5-羥色胺再攝取抑制劑治療抑郁癥的補充。

綜上，葉酸缺乏與抑郁癥相關，低葉酸水平與抗抑郁藥低反應性相關。葉酸單藥和聯(lián)合抗抑郁藥對抑郁癥的治療效果雖然尚存爭議，但目前證據(jù)支持在抗抑郁藥的基礎上聯(lián)合葉酸能提高抑郁癥患者治療的反應性，其機制尚待進一步研究。

6.5葉酸與慢性腎臟病 推薦意見：①不建議將葉酸常規(guī)用于延緩慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進展；建議可考慮給葉酸偏低或缺乏的伴高血壓的CKD患者使用葉酸單藥(0.8 mg·d-1)或包含葉酸的固定復方制劑，這可能對延緩CKD進展有益(Ⅱa類推薦，B級證據(jù))。②建議可考慮將葉酸常規(guī)用于伴高Hcy水平的CKD患者腦血管病的預防(Ⅱa類推薦，A級證據(jù))。③CKD飲食配方可滿足日常葉酸攝入量需求。葉酸補充可作為重組人紅細胞生成素(reco- mbinant human erythropoietin，rhEPO)治療腎性貧血的輔助手段；對于有葉酸缺乏證據(jù)的患者，補充葉酸有助于提高血紅蛋白對rhEPO的反應性(Ⅱa 類推薦，B級證據(jù))。

CKD時Hcy排泄障礙，加之飲食限制增加葉酸和維生素B 缺乏的發(fā)生風險[172]，導致高Hcy在CKD患者中十分常見[173-175]。

補充葉酸可降低Hcy水平，但對于其是否可以延緩CKD進展，目前的研究結論不一致。HOST研究顯示補充中高劑量葉酸不能延緩CKD進展[176]，而DIVINe研究則得出服用葉酸患者CKD進展更快的結論[177]。CSPPT的腎臟亞組研究顯示，與單純降壓治療相比，同時補充葉酸(0.8 mg·d-1)可降低CKD進展風險[174]；在治療前已有CKD的患者降低更明顯。同時可顯著降低糖尿病患者新發(fā)蛋白尿風險[178]。導致上述研究結論差異的可能原因是不同研究的葉酸基線水平不同，HOST和DIVINe研究人群均已食用強化葉酸食物，對于未進行強化食物補充葉酸的基線水平低的人群來說，補充葉酸可能有益于延緩CKD進展。

目前對補充葉酸是否可降低CKD患者的腦血管疾病風險仍存爭議。雖然一些研究表明補充葉酸并不能降低CKD患者腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率[176-177，179]，但也有薈萃分析結果表明補充葉酸可降低CKD患者腦血管疾病發(fā)生風險，尤其是當Hcy 水平較高時更為明顯[124，180]。

補充葉酸可作為rhEPO治療腎性貧血的輔助手段。當有紅細胞體積增大、血清葉酸水平降低等葉酸缺乏證據(jù)且血紅蛋白對rhEPO反應不佳時，補充葉酸有助于糾正腎性貧血并可能有助于減少rhEPO 的使用劑量[181]。

CKD患者和血液透析或腹膜透析患者葉酸缺乏的主要原因是飲食攝入葉酸不足。如果葉酸自飲食的攝入不足，在準確評估葉酸狀態(tài)后，可通過藥物補充[182]。

6.6風濕免疫性疾病和葉酸補充 推薦意見：服用小劑量甲氨蝶呤的患者應補充葉酸每周5～10 mg(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))。

6.6.1甲氨蝶呤治療與葉酸補充 甲氨蝶呤廣泛用于風濕免疫性疾病的治療，是類風濕關節(jié)炎(rheuma- toid arthritis，RA)治療首選[183]。但即使采用小劑量(≤每周30 mg)甲氨蝶呤治療，不良反應仍然常見[184]。在Cochrane系統(tǒng)綜述中，補充葉酸或甲酰四氫葉酸使肝損傷(轉氨酶水平升高)發(fā)生風險降低16.8%和15.2%，也顯著降低甲氨蝶呤停藥發(fā)生率(分別降低14.2%和16.2%)。補充葉酸或甲酰四氫葉酸也能減少胃腸道不良反應(惡心、嘔吐、腹痛)和口腔潰瘍的發(fā)生，但均未達統(tǒng)計學意義。而補充葉酸或甲酰四氫葉酸對RA疾病活動度無顯著影響[185]。一項臨床試驗顯示，每周補充10或30 mg葉酸，甲氨蝶呤不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示更大劑量的葉酸補充不能使患者進一步獲益[186]。服用甲氨蝶呤數(shù)小時后服用甲酰四氫葉酸有可能降低甲氨蝶呤療效[187]。有學者建議將甲酰四氫葉酸作為甲氨蝶呤過量中毒解救用藥，所有服用甲氨蝶呤的患者均補充葉酸(每周5～10 mg)可減少不良反應的發(fā)生[188]。

6.6.2RA患者高Hcy血癥與葉酸補充 RA患者出現(xiàn)心血管事件相關死亡的風險是普通人群的2倍，高Hcy水平是RA患者心腦血管死亡增加的危險因素之一[189]。高Hcy水平在RA患者中常見，與腦血管疾病的發(fā)生相關[190]。一項前瞻性隊列研究提示，高Hcy水平是所有致死/非致死動脈血栓事件(心肌梗死、缺血性心臟病、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、深靜脈血栓/肺栓塞)的危險因素(OR=1.96)[191]。一項1999—2014年對美國普通人群的調查顯示，除外處方葉酸制劑患者后，對于應用改變病情抗風濕藥治療的RA患者每日膳食葉酸補充>0.5 mg，可顯著降低腦血管病發(fā)生風險(OR=0.15)，提示RA患者膳食補充葉酸可能獲益[192]，但補充葉酸對RA患者腦血管病的預防作用尚缺乏干預性臨床試驗的驗證。

綜上，每周服用1次小劑量甲氨蝶呤的患者補充葉酸可減少不良反應的發(fā)生，推薦劑量為每周5～10 mg。應重視RA患者高Hcy血癥的發(fā)生，但補充葉酸對RA患者心血管疾病的預防作用尚待隨機對照臨床試驗進行研究。

7 結束語

人體葉酸缺乏可能帶來不同的健康風險，中國人群對補充葉酸仍存在一些認識上的誤區(qū)和不足。雖然國內外對于葉酸的研究非常多，但臨床上對于葉酸缺乏的判斷標準和治療仍缺乏統(tǒng)一規(guī)范?！豆沧R》基于現(xiàn)有研究證據(jù)，針對臨床葉酸缺乏的篩查與預防及補充葉酸的適應人群、時機、劑量與療程、聯(lián)合用藥等進行了統(tǒng)一和規(guī)范，通過多學科專家的研討和大量循證醫(yī)學證據(jù)的篩選，總結補充葉酸的推薦建議和證據(jù)等級，同時明確葉酸與其他藥物的相互作用及相應的處理措施。未來隨著研究的不斷深入和更多證據(jù)的產生，《共識》將定期更新或轉換為臨床指南。

《中國臨床合理補充葉酸多學科專家共識》編寫專家組

指導單位：中國醫(yī)藥教育協(xié)會

學術指導專家

孫寧玲 北京大學人民醫(yī)院心臟中心

王玉平 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科

聯(lián)合組長(按姓氏拼音排序)

陳敦金 廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院產科

陳源源 北京大學人民醫(yī)院心臟中心

李光輝 首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院圍產醫(yī)學部

宋海慶 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科

趙志剛 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部

編寫專家組(按姓氏拼音排序)

賀 芳 廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院產科

蔣真斌 北京大學人民醫(yī)院腎內科

劉 蔚 北京醫(yī)院心血管內科

秦海強 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經病學中心

王喬宇 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部

王文志 北京市神經外科研究所

王志堅 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院婦產科

武明芬 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部

岳 偉 天津市環(huán)湖醫(yī)院神經內科

鄭 薇 首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院圍產醫(yī)學部

周 煒 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院風濕免疫科

朱文麗 北京大學公共衛(wèi)生學院

左 力 北京大學人民醫(yī)院腎內科

咨詢專家組(按姓氏拼音排序)

曹引麗 西北婦女兒童醫(yī)院產科

陳 孝 中山大學附屬第一醫(yī)院藥學部

陳會生 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經內科

楚 蘭 貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經內科

杜 光 華中科技大學同濟咸寧醫(yī)院

姜一農 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院高血壓與心力衰竭中心

李 麗 吉林省人民醫(yī)院神經內科

李國忠 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科

李南方 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心

李智文 北京大學生育健康研究所

劉皋林 上海市第一人民醫(yī)院臨床藥學科

劉凱波 首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院圍產保健科

柳 鵬 北京大學人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科

繆麗燕 蘇州大學附屬第一醫(yī)院藥學部

童榮生 四川省人民醫(yī)院藥學部

王翠蘭 山東大學齊魯醫(yī)院神經內科

武新安 蘭州大學第一醫(yī)院藥劑科

許予明 鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經內科

蔭士安 中國疾病預防控制中心營養(yǎng)與健康所

于 紅 東南大學附屬中大醫(yī)院婦產科

袁 洪 中南大學湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心

張 毅 甘肅省人民醫(yī)院神經內科

張新軍 四川大學華西醫(yī)院老年醫(yī)學中心

附錄1 膳食葉酸參考攝入量

組別EAR的DFE/(μg·d-1)FAO/WHO①中國②RNI的DFE/(μg·d-1)FAO/WHO①中國②UL③/(μg·d-1)中國b0～6月齡65-8065(AI)7～12月齡6580100(AI)1～3歲1201301501603004～6歲1601502001904007～10歲250(7～9歲)210300(7～9歲)25060011～13歲330(10～13歲)290400(10～13歲)35080014～17歲330(14～18歲)320400(14～18歲)40090018～49歲320(19～49歲)320400(19～49歲)400100050～64歲320320400400100065～79歲3203204004001000 ≥80歲3203204004001000孕早期5205206006001000孕中期5205206006001000孕晚期5205206006001000哺乳期4505205005501000

EAR為平均需要量；RNI為推薦攝入量；AI為適宜攝入量；UL為可耐受最高攝入量；膳食葉酸當量(DFE)=天然葉酸+化學合成葉酸×1.7；①FAO/WHO專家推薦值是在美國國家科學院1998年提出的參考攝入量基礎上，經過充分論證并認可，同時推薦將1000 μg·d-1定為成年人的UL[21-22]；②中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量(2013版)[107]；③UL僅針對化學合成葉酸(強化食物和葉酸補充劑)，未見過量攝入普通食物中的天然葉酸對機體產生不良效應。

附錄2 常見食物中葉酸DFE含量[193]μg·(100 g)-1

食物名稱葉酸含量黃豆210.1豆腐皮90.2腐竹147.6蒜苗90.9菠菜169.4油菜107.6茴香120.9紅莧菜419.8茼蒿114.3食物名稱葉酸含量青稞61.0藜麥粉127.8核桃102.6花生米107.5豬肝353.4羊肝226.5雞肝1 172.2雞蛋113.3鴨蛋125.4

DFE為膳食葉酸當量。