魏順民 孫緒德

空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院麻醉科（西安 710038）

隨著我國社會(huì)老齡化加劇及環(huán)境狀態(tài)日益變化，癌癥在我國發(fā)病率逐漸升高。根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告和中國國家癌癥中心2020 年度報(bào)告顯示，肺癌在男性發(fā)病率占據(jù)第一，在女性僅次于乳腺癌占據(jù)第二［1-2］。目前惡性腫瘤均采取綜合治療方式，其中手術(shù)治療，特別是電視輔助胸腔鏡（video assisted thoracoscopic surgery，VATS）術(shù)式是肺癌治療的一線必要選項(xiàng)［3］。開胸術(shù)后，手術(shù)創(chuàng)傷、胸膜損傷、神經(jīng)損傷、置管引流等，手術(shù)切口機(jī)械和炎癥因子刺激，可導(dǎo)致急性疼痛。若圍術(shù)期疼痛控制不佳，遷延會(huì)造成慢性疼痛［4］。疼痛可致患者不敢咳嗽、呼吸淺快、排痰不暢、肺不張、呼吸衰竭，影響康復(fù)，延長住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故術(shù)后疼痛是影響患者康復(fù)的重要因素［5］。術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛已經(jīng)成為臨床標(biāo)準(zhǔn)與共識(shí)，在術(shù)中使用椎旁神經(jīng)阻滯（thoracic paravertebral block，TPVB），因其操作簡單方便，特別是床旁超聲引導(dǎo)后，安全性提高，并發(fā)癥較少，可為患者帶來良好鎮(zhèn)痛效果，減少阿片藥物使用［6］，使患者受益明顯。但是單次單點(diǎn)或者多節(jié)段椎旁神經(jīng)阻滯中局部麻醉藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間不長，阻滯效應(yīng)消退后患者疼痛依然需要臨床處理。所以阿片類藥物患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）維持鎮(zhèn)痛仍然是主要鎮(zhèn)痛方式。因此試驗(yàn)設(shè)計(jì)觀察舒芬太尼（Sufentanil，SF）、氫嗎啡酮（Hydromorphone，HM）和羥考酮（Oxycodone，OC）三種藥物用于肺癌VATS 術(shù)后PCIA 效果及不良反應(yīng)發(fā)生，為藥物臨床使用提供參考。氫嗎啡酮和羥考酮均為強(qiáng)阿片類藥物，兩者主要作用于μ 受體，區(qū)別在于氫嗎啡酮同時(shí)有δ 受體作用，而羥考酮還有κ 受體作用［7-9］。氫嗎啡酮和羥考酮用于術(shù)后PCIA 比較成熟，但未見兩者PCIA 鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)比較研究［10］。且從藥物社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，羥考酮較氫嗎啡酮價(jià)格昂貴，兩者有比較研究意義。若氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果良好，則可促進(jìn)康復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間，減輕患者住院負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，告知患者及家屬并簽署知情同意書。選擇唐都醫(yī)院胸腔外科住院并擇期行胸腔鏡開胸探查術(shù)患者，計(jì)劃納入病例200 例，分3 組，氫嗎啡酮（HM）組80 例，羥考酮（OC）組60例，舒芬太尼（SF）組60 例。年齡20～80 歲，性別不限，ASA 分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，術(shù)前準(zhǔn)備充分。

1.2 麻醉方法患者入室后常規(guī)建立液體通路，麻醉監(jiān)測。常規(guī)麻醉藥物以公斤體重誘導(dǎo)，雙腔氣管導(dǎo)管插管，纖維支氣管鏡定位，呼吸機(jī)輔助呼吸，采用靜吸復(fù)合麻醉。翻身側(cè)臥位后，所有患者均以0.5%羅哌卡因20 mL 在胸椎4/5 間隙行超聲引導(dǎo)一次性椎旁神經(jīng)阻滯。術(shù)中維持生命體征平穩(wěn)，無劇烈波動(dòng)，并監(jiān)測腦電指數(shù)，術(shù)中維持在35～55 之間。手術(shù)結(jié)束前30 min 靜脈給予患者酮咯酸氨丁三醇30 mg，術(shù)畢停止麻醉藥物，患者未蘇醒前即接入靜脈鎮(zhèn)痛泵。即刻送入術(shù)后恢復(fù)室，清醒后以安全指征拔除氣管導(dǎo)管。送返病房，向患者家屬交代相關(guān)注意事項(xiàng)。

1.3 分組鎮(zhèn)痛術(shù)后均使用統(tǒng)一型號(hào)電子鎮(zhèn)痛泵（微電腦電動(dòng)注藥泵，型號(hào)：DDB-I-C，愛普科學(xué)儀器），藥物配方為，HM（鹽酸氫嗎啡酮注射液，2 mL：2 mg，宜昌人福藥業(yè)）組：氫嗎啡酮10 mg+昂丹司瓊8 mg+生理鹽水到150 mL；OC（鹽酸羥考酮注射液，1 mL：10 mg，Rafa Laboratories Limited）組：羥考酮50 mg+昂丹司瓊8 mg+生理鹽水到150 mL；SF（枸櫞酸舒芬太尼注射液，1 mL：50 μg）組：舒芬太尼150 μg+昂丹司瓊8 mg+生理鹽水到150 mL。其中昂丹司瓊（鹽酸昂丹司瓊注射液，2 mL：4 mg，齊魯制藥）為止吐藥。三組均設(shè)定背景劑量為2.5 mL/h，按壓劑量為2 mL/bolus，鎖定時(shí)間為15 min。

1.4 觀察指標(biāo)術(shù)后對患者進(jìn)行隨訪，分時(shí)段記錄鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。由麻醉科APS（acute pain service）小組護(hù)士采集數(shù)據(jù)。分別于術(shù)后3、6、12、24、36、48 h 記錄患者數(shù)字疼痛評(píng)分（numerical rating scale，NRS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)以患者主訴為依據(jù)，并記錄患者頭暈、困倦嗜睡、呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、心悸不適、便秘憋尿等阿片類鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)常見不良反應(yīng)等。

1.5 納入排除標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃納入擇期行胸腔鏡開胸探查患者180 例，隨機(jī)分組后各組60 例。考慮到前期研究結(jié)果顯示氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果較舒芬太尼要好，且氫嗎啡酮價(jià)格較羥考酮要低，為提高患者受益、減輕負(fù)擔(dān)，故氫嗎啡酮組多納入20 例患者，致使總例數(shù)達(dá)200 例?；颊咝g(shù)前病理或者術(shù)中冰凍確診肺癌者納入試驗(yàn)。術(shù)中冰凍肺良性腫瘤，中轉(zhuǎn)開胸，重大心血管意外情況，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間未達(dá)48 h 則排除。最終，HM 組納入病例60 例，OC組納入39 例，SF 組納入45 例，見圖1。

圖1 病例納入及剔除Fig.1 Case inclusion and exclusion

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組間均數(shù)的比較采用方差分析，組間均數(shù)多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，各組間率的比較采用R×C χ2檢驗(yàn)，組間率多重比較采用χ2分割法檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料情況三組間一般資料比較：年齡及體質(zhì)量情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 病例年齡及體質(zhì)量比較Tab.1 Comparison of age and weight

表1 病例年齡及體質(zhì)量比較Tab.1 Comparison of age and weight

2.2 性別、麻醉分級(jí)及病史資料比較見表2，患者性別、麻醉分級(jí)以及病史資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 性別、麻醉分級(jí)及病史資料比較Tab.2 Comparison of gender，anesthesia grade and medical history例

2.3 術(shù)后NRS 評(píng)分比較經(jīng)重復(fù)測量的方差分析結(jié)果顯示：三組藥物在術(shù)后NRS 評(píng)分方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.218，P＜0.05，P＜0.05）。見圖2 及表3。

表3 術(shù)后6 個(gè)時(shí)刻N(yùn)RS 評(píng)分統(tǒng)計(jì)表Tab.3 NRS score statistical table at six moments

表3 術(shù)后6 個(gè)時(shí)刻N(yùn)RS 評(píng)分統(tǒng)計(jì)表Tab.3 NRS score statistical table at six moments

圖2 術(shù)后6 個(gè)時(shí)刻N(yùn)RS 均值折線圖Fig.2 Line chart of the mean value of NRS at six moments

2.4 三組藥物多重比較結(jié)果（1）氫嗎啡酮與舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2）羥考酮與舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（3）氫嗎啡酮與羥考酮鎮(zhèn)痛效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 NRS 多重比較結(jié)果Tab.4 NRS Multiple comparison results

2.5 不良反應(yīng)情況術(shù)后3、6、24、36、48 h 各種不良反應(yīng)發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后12 h，頭暈不良反應(yīng)發(fā)生率在三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。但此時(shí)尚不明確哪兩種藥物有差別，需多重比較（卡方分割法α=0.012 5）。結(jié)果顯示：HM 與SF 組在術(shù)后12 h 頭暈發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010＜0.012 5），見表6。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生率比較Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions 例

表6 術(shù)后12 h（T3）頭暈發(fā)生率兩兩比較Tab.6 Pairwise comparison of the incidence of dizziness at T3

3 討論

在加速普及康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的今天，多模式鎮(zhèn)痛在胸心外科術(shù)后也廣泛應(yīng)用。除了非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥作為一大選擇外，椎旁神經(jīng)阻滯技術(shù)也快速發(fā)展。隨著床旁超聲引入，超聲引導(dǎo)的TPVB 操作簡單、可視方便，顯著降低穿破胸膜、血?dú)庑?、誤入椎管、損傷神經(jīng)、阻滯不全等相關(guān)并發(fā)癥。研究顯示，TPVB 鎮(zhèn)痛效果與作為金標(biāo)準(zhǔn)的胸段硬膜外鎮(zhèn)痛相似［11］，值得臨床應(yīng)用推廣。目前臨床多采用局部麻醉藥羅哌卡因作為阻滯藥物，但是羅哌卡因的藥理特點(diǎn)決定了其阻滯時(shí)間不長，藥物作用消退后，患者疼痛明顯，仍需PCIA 控制疼痛。阿片藥物則為PCIA 臨床使用最多藥物，常見嗎啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、羥考酮、地佐辛、美沙酮等。PCIA 鎮(zhèn)痛為全身性，鎮(zhèn)痛廣泛、無盲區(qū)，血藥濃度穩(wěn)定，患者也可按個(gè)體化自控給藥，滿足患者鎮(zhèn)痛要求，促進(jìn)康復(fù)。

阿片類藥物因其鎮(zhèn)痛強(qiáng)效確切，現(xiàn)階段仍是圍手術(shù)期急性重度疼痛的首選藥物［12-13］?；颊唛_胸術(shù)后多為中重度疼痛［14］，疼痛極為明顯。阿片類藥物使用受到監(jiān)管，雖然鎮(zhèn)痛效果好，但不良反應(yīng)也會(huì)造成擔(dān)憂，常見不良反應(yīng)有頭痛頭暈、惡心嘔吐、呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、瘙癢、便秘等。特別是胃腸道反應(yīng)是影響患者術(shù)后康復(fù)進(jìn)程的主要因素之一［15］。圍術(shù)期臨床醫(yī)師會(huì)采取諸如加入預(yù)防惡心嘔吐藥物，以減輕患者不適感。昂丹司瓊是一種強(qiáng)效、高選擇性的五羥色胺-3 受體拮抗劑，其可通過拮抗中樞及周圍神經(jīng)局部的神經(jīng)元五羥色胺-3受體達(dá)到控制惡心嘔吐的目的。本試驗(yàn)中所有患者止痛泵中均加入8 mg 昂丹司瓊來預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）。本試驗(yàn)隨訪中發(fā)現(xiàn)這種方式是有效的，患者PONV發(fā)生率維持在較低水平。亦推測與胸外科肺手術(shù)相對胃腸道干擾有限。

舒芬太尼目前作為術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛研究較多的鎮(zhèn)痛藥，在此試驗(yàn)中將其作為經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)組，并選擇氫嗎啡酮和羥考酮作為試驗(yàn)組研究。依據(jù)阿片類藥物等效轉(zhuǎn)換劑量文獻(xiàn)分析研究［16］，以HM∶OC∶SF=1 000∶5 000∶15，來平衡三組之間阿片藥物用量，減少等效劑量之間的偏倚，以達(dá)到鎮(zhèn)痛程度基本平衡。氫嗎啡酮易透過血腦屏障，約15 min 起效后血漿濃度穩(wěn)定，有封頂效應(yīng)，可隨鎮(zhèn)痛需求追加藥物，追加后鎮(zhèn)痛效果提高，是很有效的止痛劑［17］，并且停止給藥后血漿濃度很快降低。封頂效應(yīng)也可減輕隨著給藥劑量增加體內(nèi)血藥濃度過高而帶來的不良反應(yīng)。與羥考酮不同，氫嗎啡酮不通過細(xì)胞色素P450（cytochrome，CYP）系統(tǒng)代謝，避免了與經(jīng)過CYP 代謝的藥物發(fā)生相互作用［7］，特別是在圍術(shù)期使用藥物種類較多的情況，可能有利于患者術(shù)后快速康復(fù)。羥考酮是阿片受體的純激動(dòng)劑，相較嗎啡與芬太尼，羥考酮對內(nèi)臟止痛的效果可能更好［18-19］。羥考酮與μ 受體親和力不高，為嗎啡的1/5～1/10，但腦內(nèi)濃度高，所以鎮(zhèn)痛效應(yīng)與嗎啡相當(dāng)［8］。不管氫嗎啡酮與舒芬太尼用于術(shù)后PCIA 比較［20-21］，還是羥考酮與舒芬太尼PCIA 比較［10，22］，均顯示出氫嗎啡酮和羥考酮分別較舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果好，但不良反應(yīng)發(fā)生率各研究情況不一致。所以不良反應(yīng)發(fā)生情況仍有待研究驗(yàn)證。本試驗(yàn)在設(shè)計(jì)時(shí)將此作為主要觀察指標(biāo)之一。

氫嗎啡酮和羥考酮兩種藥物用于臨床對比研究尚未見報(bào)道［10］，本試驗(yàn)設(shè)計(jì)舒芬太尼作為經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)組，研究氫嗎啡酮與羥考酮術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛藥效同時(shí)，由于氫嗎啡酮和羥考酮在前期研究顯示出均較舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果好，藥效良好，不良反應(yīng)情況發(fā)生不一致，但被推薦使用，本試驗(yàn)亦可驗(yàn)證、檢驗(yàn)前期研究結(jié)果。從藥理藥效學(xué)考慮，目前尚不明確兩種藥物之間的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。從社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)和為患者減輕負(fù)擔(dān)方面考慮，氫嗎啡酮相對羥考酮價(jià)格低廉，是否值得推薦臨床使用，也是本試驗(yàn)研究次要結(jié)果之一。

試驗(yàn)隨訪結(jié)果顯示，在胸腔鏡肺癌根治術(shù)后患者靜脈自控鎮(zhèn)痛方面：（1）氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果較舒芬太尼要好，但術(shù)后12 h 頭暈發(fā)生率較舒芬太尼要高。隨訪時(shí)患者反饋，頭暈程度可以接受，不影響術(shù)后日?；顒?dòng)；（2）羥考酮鎮(zhèn)痛效果較舒芬太尼好，且不良反應(yīng)發(fā)生率一致；（3）氫嗎啡酮和羥考酮鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率一致；（4）三種藥物常見其他不良反應(yīng)發(fā)生率一致，且未觀察到威脅生命情況的嚴(yán)重不良反應(yīng)。試驗(yàn)中，氫嗎啡酮組患者術(shù)后12 h 頭暈不良反應(yīng)發(fā)生較舒芬太尼組高，推測可能和氫嗎啡酮代謝產(chǎn)物氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸有關(guān)，其作為神經(jīng)刺激劑的效力大約是嗎啡-3-葡萄糖醛酸的2.5 倍，而嗎啡-3-葡萄糖醛酸雖沒有鎮(zhèn)痛活性，但被發(fā)現(xiàn)具有顯著的神經(jīng)興奮特性［23］。

綜上所述，三種藥物均可安全應(yīng)用于VATS 肺癌術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛。但是考慮到患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)效益和患者住院成本，推薦使用氫嗎啡酮用于經(jīng)濟(jì)條件有限患者胸腔鏡肺癌根治術(shù)后PCIA 藥物。推薦羥考酮作為經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較好患者術(shù)后PCIA 藥物，因?yàn)楸驹囼?yàn)結(jié)果顯示羥考酮不良反應(yīng)發(fā)生率較低。同時(shí)結(jié)合本試驗(yàn)中超聲引導(dǎo)的椎旁神經(jīng)阻滯及靜脈注射酮咯酸氨丁三醇多模式鎮(zhèn)痛方式，可為患者提供舒適術(shù)后醫(yī)療服務(wù)，以達(dá)到降低肺手術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)作用。