馬利軍 邢君 劉愛蘭 高晉南

1山西白求恩醫(yī)院（山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院同濟(jì)山西醫(yī)院），山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院（太原 030032）；2山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（太原 030001）

雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌類型，占所有乳腺癌的75%，雌激素能夠刺激腫瘤細(xì)胞分裂［1］。目前，全世界有超過3 億人肥胖，肥胖除了會(huì)引起糖尿病、冠心病等，還與眾多惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展有關(guān)［2-3］。BLAIR 等［4］研究發(fā)現(xiàn)肥胖是乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的獨(dú)立預(yù)后因素。

有研究顯示［5］孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)缺失是ER 陽性乳腺癌預(yù)后不良的指標(biāo)。研究表明［6］ER+PR-乳腺癌患者比ER+PR+乳腺癌患者預(yù)后差。有研究表明［7］，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）高的ER+PR-乳腺癌患者的預(yù)后比BMI 低的ER+PR+腫瘤患者差。另有研究顯示［8］，BMI 對(duì)ER+PR+、ER+PR-、ER-PR+和ER-PR-乳腺癌患者預(yù)后的影響沒有差異。

肥胖和乳腺癌是目前主要的公共衛(wèi)生問題之一，并且PR 狀態(tài)對(duì)肥胖和乳腺癌預(yù)后之間關(guān)系的影響尚有爭(zhēng)議。本研究旨在進(jìn)一步探討PR 狀態(tài)對(duì)BMI 和乳腺癌預(yù)后之間關(guān)系的影響，為乳腺癌預(yù)防和診治提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析山西白求恩醫(yī)院乳腺外科數(shù)據(jù)庫中2012 年3 月至2018 年1 月經(jīng)病理確診的1 036 例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌女性患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次確診為乳腺癌的女性患者；均行手術(shù)治療；患者身高、體質(zhì)量、月經(jīng)狀態(tài)、病理特征、治療及隨訪信息有完整記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)缺失、缺項(xiàng)的患者；治療及隨訪信息記錄不完整的患者；身高、體質(zhì)量記錄缺失的患者。采用電話、門診隨訪，末次隨訪時(shí)間為2020 年5 月31 日。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，入選患者均知情同意。

1.2 生物標(biāo)志物檢測(cè)根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國病理學(xué)家學(xué)會(huì)乳腺癌ER 免疫組化檢測(cè)指南，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)乳腺癌組織的ER、PR 表達(dá)情況。ER 表達(dá)狀態(tài)根據(jù)陽性細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中所占比例進(jìn)行判斷：＜1%為陰性，≥1%為陽性。PR 表達(dá)狀態(tài)根據(jù)陽性細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中所占比例進(jìn)行判斷：＜1%為陰性，≥1%為陽性［9］。

1.3 BMI 的計(jì)算及分組BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）。根據(jù)中國成年人超重和肥胖癥預(yù)防控制指 南［10］，BMI 在24.0～27.9 kg/m2為超重，BMI ≥28 kg/m2為肥胖，故以BMI=24 kg/m2為分界點(diǎn)將患者分為BMI ≥24 kg/m2組608 例（58.37%）和BMI＜24 kg/m2組428 例（41.3%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用構(gòu)成比（%）對(duì)不同BMI 患者計(jì)數(shù)的人口學(xué)特征和臨床病理特征進(jìn)行描述，年齡呈正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；隨訪時(shí)間采用中位數(shù)表示?？偵妫∣S）為穿刺病理證實(shí)為乳腺癌至乳腺癌進(jìn)展所致死亡、非乳腺癌原因或不明原因死亡時(shí)間。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較則采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制OS 曲線，并行l(wèi)og-rank 檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)影響OS 的因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般特征比較患者平均年齡為（52.09±11.99）歲。中位隨訪4.0 年（2.3～5.7 年），70 例（6.8%）患者因乳腺癌死亡。兩組患者年齡、組織學(xué)分級(jí)、分期、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤家族史構(gòu)成不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同BMI 水平的雌激素受體陽性乳腺癌患者臨床病理特征Tab.1 Characteristics of the 1 036 women included in the study by body mass index 例（%）

2.2 BMI 和患者生存的關(guān)系單因素Cox 回歸分析顯示，BMI、PR、分期、月經(jīng)狀態(tài)與ER 陽性乳腺癌患者OS 相關(guān)（均P＜0.05），見表2；多因素Cox回歸分析顯示，BMI ≥24 kg/m2、PR 陰性為ER 陽性乳腺癌患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表3。

表3 影響雌激素受體陽性乳腺癌患者生存的多因素Cox 回歸分析結(jié)果Tab.3 Multivariate Cox model analysis of women with estrogen receptor positive

2.3 PR、BMI不同狀態(tài)患者OS比較BMI＜24 kg/m2患者OS 優(yōu)于BMI ≥24 kg/m2患者（P=0.033）。在PR 陰性的ER 陽性乳腺癌患者中，BMI＜24 kg/m2患者OS 優(yōu)于BMI ≥24 患者（P=0.007）。PR 陽性的ER 陽性乳腺癌患者中，BMI＜24 kg/m2和BMI ≥24 kg/m2患者間OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.466），見圖1。

圖1 全組及PR 分層的雌激素受體陽性乳腺癌患者不同BMI 水平組間Kaplan-Meier 生存曲線比較Fig.1 Comparison of overall survival between BMI＜24 and BMI ≥24 groups for all women with estrogen receptor positive breast cancer and stratified according to PR

3 討論

近幾十年來，隨著社會(huì)發(fā)展和生活水平不斷改善，肥胖問題逐漸成為人們關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。有研究發(fā)現(xiàn)［11-13］肥胖與結(jié)直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌等的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)，還有研究表明［14］肥胖是乳腺癌獨(dú)立的預(yù)后因素。目前，由于BMI 操作簡(jiǎn)便，被應(yīng)用于肥胖程度的判定，因此關(guān)于肥胖的研究中BMI 被廣泛使用［15］。本研究結(jié)果顯示，在入組的ER 陽性乳腺癌患者中，未調(diào)整混雜因素時(shí)，BMI ≥24 kg/m2患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為BMI ＜24 kg/m2的1.923 倍；對(duì)混雜因素進(jìn)行校正后，前者死亡風(fēng)險(xiǎn)為后者的1.916 倍。根據(jù)PR 狀態(tài)分層后，在PR 陰性的ER 陽性乳腺癌患者中，BMI ＜24 kg/m2患者OS 優(yōu)于BMI ≥24 kg/m2患者（P=0.007），在PR 陽性患者中，兩組OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示BMI 與乳腺癌死亡之間的關(guān)系可能與PR 狀態(tài)有關(guān)。

研究表明［16］BMI 對(duì)乳腺癌有預(yù)后意義，并且發(fā)現(xiàn)肥胖患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)更多。有研究［17］顯示超重肥胖的乳腺癌患者預(yù)后差的可能機(jī)制是脂肪組織過多，導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子1 等生長(zhǎng)因子分泌過多。本研究顯示超重肥胖的ER 陽性乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高，這與上述研究結(jié)論一致。

研究表明［18］，PR 陰性乳腺癌患者比PR 陽性患者無復(fù)發(fā)間隔（RFI）時(shí)間更短，并且是獨(dú)立的預(yù)后因素，可以作為芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療的預(yù)測(cè)工具。本研究同樣發(fā)現(xiàn)PR 陰性ER 陽性的超重肥胖乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。PR 狀態(tài)改變超重肥胖與乳腺癌預(yù)后之間關(guān)系的具體機(jī)制尚不完全清楚，但目前有幾個(gè)假設(shè)。研究表明［19］，PR 表達(dá)可以下調(diào)PI3K-AKT 通路。有研究發(fā)現(xiàn)［20］PR 在ER 陽性細(xì)胞中具有抗腫瘤作用，抑制PR 的表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤更具侵襲性。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為單中心的回顧性研究，可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚。其次，由于樣本量小，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏差，隨訪時(shí)間較短，中位隨訪時(shí)間僅4.0 年。第三，BMI 測(cè)量?jī)H在基線時(shí)進(jìn)行，有可能一些患者的體質(zhì)量會(huì)有所改變。

綜上所述，本研究結(jié)果與先前的研究一致，對(duì)于ER 陽性乳腺癌患者，超重肥胖與乳腺癌預(yù)后差相關(guān)，然而本研究還發(fā)現(xiàn)，這似乎只有在PR 陰性的情況下才會(huì)如此。PR 對(duì)于ER 陽性乳腺癌患者BMI 與預(yù)后關(guān)系的影響具體機(jī)制目前尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究來提供更多的證據(jù)。