游樂卿 沈愛萍 胡中偉 詹遠(yuǎn)京 雷鳴

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院1消化內(nèi)科，2感染科，3腎內(nèi)科（廣州 510060）

2019 年底因新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-COV-2，以下簡(jiǎn)稱新冠病毒）感染引發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)蔓延流行，對(duì)全球公共健康造成極大威脅［1］。隨著COVID-19 在全世界的持續(xù)大流行，SARS-COV-2已經(jīng)發(fā)生了多種變異，逐漸形成多種傳播能力增強(qiáng)、致病性強(qiáng)的變異病毒［2-3］。Delta 新冠病毒變異株（原稱B.1.167.2）2020 年10 月首次在印度被發(fā)現(xiàn)，并且迅速成為印度乃至全球的主要流行毒株，受到全世界高度關(guān)注［4-5］。近期，廣州地區(qū)也出現(xiàn)較多該病毒株感染的患者，這是國(guó)內(nèi)首次因Delta新冠病毒變異株引起的疫情，目前關(guān)于Delta 變異株臨床特點(diǎn)及與SARSCOV-2 野生毒株差異的研究較少。因此，本研究旨在對(duì)新冠病毒Delta 變異株感染者及野生株感染者的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，以提高對(duì)Delta 毒株的認(rèn)識(shí)，為更好地診治提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性選取2021 年5 月21 日至2021年6月14日期間，在我院嘉禾院區(qū)經(jīng)高通量全基因組測(cè)序?qū)貰.1.617.2毒株感染COVID-19確診患者145 例的臨床資料，此組患者定義為變異株組。同 時(shí) 收 集2020 年1 月20 日 至2020 年2 月10 日 期間，在我院收治COVID-19 確診患者278 例的臨床資料，此組患者定義為野生株組。相關(guān)病例的收集充分保障患者隱私。本研究獲廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》的確診標(biāo)準(zhǔn)［6］。所有患者均由廣州市疾病預(yù)防控制中心確診新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性，廣東省疾病預(yù)防控制中心確定病毒株基因測(cè)序。按臨床分析分為輕型、普通型、重型、危重型。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不能完整收集臨床資料的患者；（2）拒絕進(jìn)入本研究的患者。

1.3 研究方法和指標(biāo)通過院內(nèi)電子病例系統(tǒng)采集患者信息，匯總于電子表格，收集的信息包括：（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)（包括性別、年齡）；（2）流行病學(xué)資料（包括記錄患者的接觸病例時(shí)間、入院時(shí)間、發(fā)病時(shí)間、轉(zhuǎn)重癥時(shí)間）；（3）既往病史（包括糖尿病、高血壓、心血管、肝腎疾病等）；（4）臨床癥狀（包括發(fā)熱、呼吸道癥狀及其他臨床癥狀）；（5）實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、血小板（PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、血漿凝血酶原（PT）、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白（SSA）；（6）胸部CT 影像資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，有序變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)，對(duì)正態(tài)或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料，以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 變異株患者與野生株患者一般資料比較變異株患者145 例，其中男58 例（40%），女87 例（60%），性別構(gòu)成與野生株患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)不同年齡段患者構(gòu)成分析發(fā)現(xiàn)，兩組人群普遍易感，各個(gè)年齡段均有發(fā)病，變異株組0～19 歲患者的人數(shù)要明顯多于野生株組（P＜0.05）。發(fā)病年齡高峰集中在20～59 歲人群，20～59 歲年齡段的野生株組患者要明顯多于變異株患者（P＜0.05）。在合并1 種以上基礎(chǔ)疾病方面，兩組患者差異不顯著（P＞0.05）。在病例分型方面，野生株組中的普通型患者要明顯多于變異株組（P＜0.05）。而在重型及危重型患者占比方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在從發(fā)病到轉(zhuǎn)重癥時(shí)間方面，變異株組要明顯短于野生株組（P＜0.05）。變異株患者中，重癥及危重癥患者組的年齡要明顯大于輕型及普通型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（73.15 ± 10.25）vs.（44.13 ± 22.41），t=-4.612，P＜0.001］。變異株組中重癥及危重癥患者在基礎(chǔ)疾病人數(shù)方面也明顯多于輕型及普通型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7（53.8%）vs.28（21.2%），χ2=5.216，P=0.020］。見表1。

表1 變異株和野生株患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical date of patients with variant group and ordinary group 例（%）

2.2 兩組患者的臨床癥狀比較兩組患者中，最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、上呼吸道感染癥狀，還有少部分患者伴有消化道癥狀。在入院時(shí)發(fā)熱的患者中，變異株組為59 例（40.7%），野生株組為154 例（55.4%），兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在各熱型方面，在中熱患者方面，野生株患者要多于變異株患者（P＜0.05）。在對(duì)入院時(shí)及住院期間出現(xiàn)發(fā)熱的人數(shù)統(tǒng)計(jì)中，在無發(fā)熱及低熱患者方面，野生株患者明顯多于變異株患者（均P＜0.05），在中高熱患者方面，兩組患者無明顯差異（P＞0.05）。在高熱患者占發(fā)熱人數(shù)比例方面，變異株組（18.8%）大于野生組（12.0%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在伴隨癥狀中，變異株組的咽痛咽干咽癢、嗅覺減退人數(shù)要明顯多于野生株組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀比較Tab.2 Comparison of symptoms of patients with variant group and ordinary group 例（%）

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查在入院患者的實(shí)驗(yàn)室檢查中，血常規(guī)指標(biāo)中，野生株組WBC 下降人數(shù)、NEU 下降人數(shù)、PLT 下降的患者均較變異株組更多（均P＜0.05）；而LYM 下降人數(shù)中，變異株組更多（P＜0.05）。血生化指標(biāo)中，ALB 下降人數(shù)，野生株組多于變異株組（P＜0.05）。在TBIL、ALT、AST、Cr、CK異常人數(shù)方面，兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在凝血指標(biāo)中，野生株組的D-二聚體異常人數(shù)多于變異株組（P＜0.05）。炎癥指標(biāo)方面，野生株組的SSA 異常人數(shù)多于變異株組（P＜0.05）。見表3。

表3 變異株組患者與野生株組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of laboratory tests of patients with variant group and ordinary group 例（%）

2.4 影像學(xué)檢查所有患者入院均行CT檢查，變異株患者胸部CT 檢查見肺炎表現(xiàn)有108 例（74.5%）；野生株患者胸部CT 檢查見肺炎表現(xiàn)有251 例（90.3%）。在首次出現(xiàn)CT 陽(yáng)性表現(xiàn)的患者中，部分患者肺內(nèi)可見多種影像表現(xiàn)同時(shí)存在，變異株組中102 例（94.4%）患者表現(xiàn)為斑片狀磨玻璃密度影，12例（11.1%）患者出現(xiàn)肺實(shí)變，72例（72.2%）患者出現(xiàn)肺間質(zhì)性改變（如小葉內(nèi)間質(zhì)增厚及胸膜下間質(zhì)增厚），但這些影像學(xué)表現(xiàn)在兩組患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者肺內(nèi)病灶的影像特點(diǎn)對(duì)比Tab.4 Comparison of CT findings of pulmonary lessions with variant group and ordinary group 例（%）

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者均以20～59 歲發(fā)病人群占比最多，各個(gè)年齡段均有發(fā)病，但變異株組0～19 歲的發(fā)病人群要明顯多于野生株組，考慮此次疫情是以局部的社區(qū)感染與傳播特點(diǎn)相關(guān)。在病例的分型方面，兩組在重型及危重型患者占比方面無明顯差異，變異株組的重癥率要遠(yuǎn)低于早期武漢新冠疫情的31.7%以及去年國(guó)內(nèi)多中心研究的16%［7-8］。年齡及合并基礎(chǔ)疾病多仍然是變異株組患者進(jìn)展成重癥的高危因素，這與既往的野生株患者的研究結(jié)果相似［9-10］。雖然Delta 變異株組的重癥率未見明顯升高，但本研究發(fā)現(xiàn)從啟動(dòng)到發(fā)展成重癥的時(shí)間明顯縮短，提示變異株組病情進(jìn)展的速度要大于野生株組。

在臨床癥狀分布中，變異株患者仍以發(fā)熱及咳嗽為主要的臨床表現(xiàn)，其次為咽部不適、疲乏、肌肉酸痛、嗅覺減退等，與野生株組既往研究結(jié)果類似［11］，但又略有區(qū)別，咽部不適、嗅覺減退患者的比例變異株組要多于野生株組。最新研究［12］顯示Delta 變異病毒載量要明顯高于野生株患者，病毒通過血管緊張素Ⅱ（ACE2）進(jìn)入靶細(xì)胞，鼻咽部亦有ACE-Ⅱ表達(dá)［13］，因此考慮變異株組咽部不適發(fā)生率高與鼻咽部病毒載量高相關(guān)。通過對(duì)入院時(shí)及入院后發(fā)熱患者的熱型分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者在入院時(shí)的各熱型方面無明顯差異，住院期間出現(xiàn)發(fā)熱的人數(shù)野生組更多，但以低熱為主，在高熱人數(shù)占比方面，變異株組（18.8%）大于野生株組（12.0%），但重癥率未見明顯升高，與高熱并不能成為重癥患者的獨(dú)立預(yù)警因素相符［14-15］，但對(duì)于持續(xù)高熱的患者仍應(yīng)保持高度警惕。

實(shí)驗(yàn)室檢查中，變異株組淋巴細(xì)胞偏低人數(shù)達(dá)到48.3%，高于野生株的33.5%。淋巴細(xì)胞由淋巴器官產(chǎn)生，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分、免疫反應(yīng)的核心，新冠病毒感染可激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，淋巴細(xì)胞是參與病毒免疫清除的適應(yīng)性免疫細(xì)胞［16］，多篇臨床特征分析［17-18］均顯示新冠患者的淋巴細(xì)胞下降，新冠病毒感染可引起免疫抑制及免疫消耗，變異株組患者淋巴細(xì)胞下降人數(shù)更多，提示變異株組患者可能對(duì)免疫系統(tǒng)有更強(qiáng)的破壞性。在生化指標(biāo)中，總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶，兩組患者差異不顯著，但在低白蛋白人數(shù)方面，野生株組占比更多，考慮與野生株患者發(fā)熱人數(shù)較多引起消耗有關(guān)。COVID-19患者中炎癥反應(yīng)是其主要病理過程，常見的炎癥指標(biāo)為CRP、SSA，兩者結(jié)合常用在病毒感染的診斷。本研究發(fā)現(xiàn)，在SSA、CRP 升高人數(shù)方面，變異株組并沒有高于野生株組。既往研究［19-20］顯示重癥COVID-19 患者SAA 和CRP 顯著高于非重癥患者，提示SAA 和CRP 升高預(yù)示更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，因此認(rèn)為變異株感染患者并不會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。

Delta變異株感染患者的影像學(xué)特點(diǎn)為：（1）滲出性改變，包括磨玻璃影（94.4%）、實(shí)變影（11.1%）。磨玻璃影為病變肺組織透亮度降低，呈云霧狀斑片影，是病毒侵犯肺泡上皮，病理基礎(chǔ)是炎癥細(xì)胞和滲出液導(dǎo)致肺泡間隔增厚、肺泡萎陷及局部毛細(xì)血管血容量增加，肺泡腔被部分填充。此時(shí)患者癥狀多較輕，處于病程早期，當(dāng)出現(xiàn)局部實(shí)變影時(shí)，提示滲出增多、融合，表明病程發(fā)展處于進(jìn)展期。（2）間質(zhì)性改變（72.2%），表現(xiàn)為間質(zhì)間隔增厚，包括小葉內(nèi)間隔增厚，胸膜下間質(zhì)增厚、條索灶，常提示間質(zhì)內(nèi)滲出、細(xì)胞浸潤(rùn)或纖維化。胸腔積液較少見，未見淋巴結(jié)腫大。變異株組患者的影像學(xué)特點(diǎn)與野生株組差別不大，與之前報(bào)道的新冠病毒基本一致［21］。

綜上所述，Delta 新冠病毒變異株感染者各個(gè)年齡段均有發(fā)病，患者臨床分型仍以普通型為主，重癥率較野生株感染患者未見明顯升高，但病情進(jìn)展的速度要大于野生株組。發(fā)熱、咳嗽仍是主要的臨床表現(xiàn)，但嗅味覺減退、咽部不適發(fā)生率增高?？珊喜⒍鄠€(gè)系統(tǒng)和器官的異常，但與野生株差別不大，淋巴細(xì)胞下降人數(shù)更多，需引起更多的關(guān)注。CT 影像表現(xiàn)兩組患者差別不大，入院時(shí)常規(guī)行胸部CT 檢查對(duì)病程的分期有指導(dǎo)意義。本研究局限之處在于：（1）本研究納入的變異毒株患者例數(shù)較少，且為單中心研究，缺乏多中心的數(shù)據(jù)；（2）研究指標(biāo)主要為入院時(shí)的數(shù)據(jù)，未能提供各項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化過程。有待于今后的工作中進(jìn)行多中心大樣本研究，并記錄各項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)一步探討Delta 變異株患者全程臨床表現(xiàn)特征。