楊燕娥，鄧舒靜，李鳳妹，龐土壽

（吳川市婦幼保健院婦產(chǎn)科，廣東湛江 524500）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指3次及以上連續(xù)性自然流產(chǎn)，該疾病的發(fā)生與免疫功能異常、胚胎染色體異常、內(nèi)分泌異常、生殖道感染等有密切聯(lián)系。近年來，研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與血栓前狀態(tài)相關(guān)，該發(fā)病機(jī)制是多種因素共同作用導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)功能異常，即使不出現(xiàn)血栓性疾病，但血液高凝狀態(tài)會影響血液流動，從而導(dǎo)致胎盤血管內(nèi)血栓，最終引起胎盤梗死、早產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)死亡[1]。因此需要對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者及時(shí)實(shí)施抗凝治療，以提高保胎成功率。低分子肝素為普通肝素通過化學(xué)分解或酶催化后獲得的肝素片段，是一種依賴性凝血酶抑制劑，具有抗凝血、抗血栓、抗炎、抗腫瘤等作用，對改善妊娠結(jié)局具有一定的應(yīng)用價(jià)值[2]。本研究旨在探究應(yīng)用低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年4月吳川市婦幼保健院收治的60例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為研究對象，進(jìn)行前瞻性研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各30例。對照組：患者年齡21～36歲，平均年齡（26.69±2.74）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均流產(chǎn)次數(shù)（4.15±1.12）次；流產(chǎn)時(shí)間12～31周，平均流產(chǎn)時(shí)間（22.58±3.78）周。觀察組：患者年齡21～34歲，平均年齡（26.42±2.48）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均流產(chǎn)次數(shù)（4.33±1.06）次；流產(chǎn)時(shí)間14～29周，平均流產(chǎn)時(shí)間（21.56±3.69）周。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診；②通過凝血、纖溶、抗凝、血小板檢測，孕前發(fā)現(xiàn)血液為高凝狀態(tài)，如凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ升高，凝血因子Ⅺ、Ⅻ下降，凝血酶原時(shí)間增加，凝血活酶時(shí)間降低；血漿蛋白S降低40%～50%[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知缺失或精神障礙者；②合并肝腎功能嚴(yán)重病變者；③經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)宮頸存在異常者；④生殖道感染、內(nèi)分泌異常、染色體異常等明確病因者；⑤對本次研究用藥有禁忌者。

1.2 治療方法 對照組患者均接受常規(guī)保胎治療。妊娠前給予口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準(zhǔn)字 J20171021，規(guī)格：100 mg），50～100 mg/d治療，3次/d。經(jīng)血人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢查證實(shí)妊娠成功后，給予患者以下3種藥物口服治療：地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，國藥準(zhǔn)字 HJ20170221，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/次，2次 /d；維生素E軟膠囊（上海東海制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020899，規(guī)格：5 mg/粒）5 mg/次，2次/d；滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z44020008，規(guī)格：60 g/瓶）5 g/次，3次/d。觀察組患者在對照組用藥基礎(chǔ)上，接受皮下注射那屈肝素鈣注射液（南京健友生化制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153092，規(guī)格：0.4 mL∶4 100 IU）治療，4 100 IU/次，1次/d（根據(jù)孕婦HCG和胚胎發(fā)育情況對用藥劑量適當(dāng)調(diào)整）。所有患者定期復(fù)查，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常后，停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者保胎成功率。保胎成功包括：足月產(chǎn)、早產(chǎn)存活；保胎失敗包括：流產(chǎn)、早產(chǎn)死亡；保胎成功率=（足月產(chǎn)+早產(chǎn)存活）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者妊娠并發(fā)癥總發(fā)生率。妊娠并發(fā)癥包括：子癇前期、羊水過少、胎兒生長受限、肝內(nèi)膽汁淤積、胎兒畸形。③比較兩組患者的凝血功能檢測指標(biāo)。凝血功能檢測指標(biāo)包括：纖溶酶原激活物抑制物 -1（PAI-1）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）。檢測方法：分別于治療前、治療后，采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層清液,得到血清，利用全自動血液分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BC-2300）進(jìn)行測定。④比較兩組患者的激素水平。激素水平包括：雌二醇、孕酮。檢測方法：治療前、治療后采集所有患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層清液，得到血清，利用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測定孕酮、雌二醇水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對t檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者保胎成功率比較 對照組患者保胎成功率為56.67%，顯著低于觀察組的90.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者保胎成功率比較[例（%）]

2.2 兩組患者妊娠并發(fā)癥總發(fā)生率比較 對照組患者妊娠并發(fā)癥總發(fā)生率為33.33%，顯著高于觀察組的10.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者妊娠并發(fā)癥總發(fā)生率比較[例（%）]

2.3 兩組患者凝血功能檢測指標(biāo)比較 治療前，兩組患者凝血功能檢測指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對照組患者的PAI-1、D-D、FIB水平均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能檢測指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者凝血功能檢測指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物-1；D-D：D-二聚體；FIB：纖維蛋白原。

組別 例數(shù) PAI-1（ng/L） D-D（ug/mL） FIB（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 1.21±0.62 0.75±0.16* 0.78±0.12 0.37±0.07* 4.39±0.64 3.64±0.38*觀察組 30 1.22±0.58 0.58±0.13* 0.82±0.15 0.30±0.05* 4.33±0.76 3.13±0.32*t值 0.064 4.516 -1.141 4.457 0.331 5.623 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者激素水平比較 治療前，兩組患者雌二醇、孕酮水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者雌二醇、孕酮水平均低于治療前，對照組低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者激素水平比較（±s）

表4 兩組患者激素水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 雌二醇（ng/L） 孕酮（ug/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 359.36±8.63 421.62±10.47* 8.76±1.75 24.36±1.85*觀察組 30 356.52±9.35 436.63±9.39* 8.63±1.52 28.46±4.06*t值 1.223 -5.846 0.307 -5.033 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種較為難治的不孕癥。保胎治療是治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常用方法，可有效改善妊娠結(jié)局[5]。目前復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因和發(fā)病機(jī)制尚無定論。但許多學(xué)者認(rèn)為血栓前狀態(tài)是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)并發(fā)的一個(gè)重要因素，不良妊娠結(jié)局的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中有55%～62%的患者會表現(xiàn)出血液流變學(xué)、纖溶系統(tǒng)等方面的異常[6]。

地屈孕酮為保胎治療的常用藥，是一種口服孕激素，無腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等作用，可以增強(qiáng)子宮內(nèi)膜穩(wěn)定性，為胎胚繼續(xù)發(fā)育提供良好條件[7]。但只采用常規(guī)保胎治療的妊娠結(jié)局不太理想，保胎成功率不佳。低分子肝素是一種新型抗凝藥物，采用皮下注射的方式給藥，不會穿過胎盤屏障或進(jìn)入乳汁，安全性較高[8]。既往研究認(rèn)為低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有以下優(yōu)勢：①低分子肝素可以激活凝血酶Ⅱ活性，改善胎盤微循環(huán)和血液高凝狀態(tài)[9]。②低分子肝素可以抑制凝血因子、抗心磷脂抗體，從而降低血液黏稠度，提高胎盤血流灌注，進(jìn)一步改善凝血功能，加快血栓溶解，提高保胎成功率，促進(jìn)妊娠成功[10]。③低分子肝素可以改善孕激素水平，具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用[11]。

本次研究針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)應(yīng)用低分子肝素治療，得出如下結(jié)果：對照組保胎成功率顯著低于觀察組（P＜0.05），對照組妊娠并發(fā)總發(fā)生癥率明顯高于觀察組（P＜0.05），表明低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)利于保胎成功，減少妊娠并發(fā)癥，有效改善妊娠結(jié)局；治療后對照組患者的PAI-1、D-D、FIB水平均比觀察組高（均P＜0.05），表明低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)能夠促進(jìn)血液黏度降低，緩解血液微循環(huán)異常，改善血栓前狀態(tài)；治療后對照組患者的雌二醇、孕酮水平均比觀察組低（均P＜0.05），表明低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可有效調(diào)節(jié)患者激素水平，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)。

綜上所述，針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)應(yīng)用低分子肝素治療，可有效調(diào)節(jié)凝血功能及激素水平，提高保胎成功率，降低不良妊娠并發(fā)癥，改善妊娠結(jié)局。