陳惠娟

（海軍九七一醫(yī)院腫瘤科，山東青島 266071）

我國(guó)肺癌的發(fā)生率和致死率均較高，其中以非小細(xì)胞肺癌最為多見(jiàn)?；颊咴缙诙酂o(wú)特異性臨床表現(xiàn)，就醫(yī)時(shí)多延誤至中晚期階段，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期限[1]。臨床對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌多采取化療手段，但化療產(chǎn)生的耐藥性在一定程度上影響疾病治療效果。近年來(lái)，腫瘤免疫治療已經(jīng)成為了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)，其中又以腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床研究最為成熟和充分。應(yīng)用最為廣泛，其在臨床腫瘤治療領(lǐng)域取得了飛速發(fā)展[2-3]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在多種晚期實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤的治療中被廣泛應(yīng)用，獲得持久的臨床療效，是目前較為成功的免疫治療方法。不過(guò)，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑有一定的免疫毒性，患者常會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)[4]。本研究以治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者為例，探究腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑輔助化療治療的臨床療效及應(yīng)用安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年11月海軍九七一醫(yī)院收治的90例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，進(jìn)行前瞻性研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。對(duì)照組患者中男性27例，女性18例；年齡48～79歲，平均年齡（65.33±2.52）歲；Ⅱ期患者20例，Ⅲ期患者25例。觀察組患者中男性25例，女性20例；年齡49～80歲，平均年齡（65.27±2.47）歲；Ⅱ期患者22例，Ⅲ期患者23例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)由海軍九七一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所納入患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]并臨床確診；②年齡大于40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙者；②腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者接受中晚期非小細(xì)胞肺癌常用化療方案。給予培美曲塞（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20060672，規(guī)格：0.2 g/瓶）500 mg/m2，順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073653，規(guī)格：20 mg/瓶）75 mg/m2，均靜脈滴注，3周 1次為1個(gè)療程，治療6個(gè)療程后，觀察療效。觀察組在對(duì)照組化療方案治療基礎(chǔ)上聯(lián)合進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，給予患者度伐利尤單抗（AstraZeneca UK Limited生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20190039，規(guī)格：2.4 mL∶120mg）10 mg/kg，靜脈輸注，2周1次為1個(gè)療程（每次輸注時(shí)間需要＞1 h），治療6個(gè)療程后，觀察療效。

兩組患者治療期間實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)情況。出現(xiàn)輕度消化道不良反應(yīng)者，觀察情況不予處理；中重度消化道不良反應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素處理。如效果不佳則首先調(diào)整激素劑量及劑型，必要時(shí)可升級(jí)至英夫利昔單抗。少數(shù)患者治療中可出現(xiàn)心律失常等不良反應(yīng)，應(yīng)強(qiáng)化用藥監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)相關(guān)癥狀及時(shí)停藥處理，對(duì)癥治療。出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或膽紅素升高等肝毒性不良反應(yīng)，則按照肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高水平和是否存在膽紅素/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值/白蛋白的異常進(jìn)行分級(jí)（G1～G4）。G1無(wú)需停藥；G2根據(jù)肝功能好轉(zhuǎn)情況，可考慮擇期恢復(fù)治療；G3/G4需考慮永久性停藥。治療肝毒性一般會(huì)使用糖皮質(zhì)激素，如G2口服潑尼松龍治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患者的治療療效。完全緩解表示病灶消失且療效持續(xù)在4周及以上；部分緩解表示病灶相較治療前明顯縮小，縮小幅度≥30%，且療效持續(xù)在4周及以上；穩(wěn)定表示病灶相較治療前沒(méi)有明顯的增大，或縮小幅度不足30%；進(jìn)展表示不符合以上標(biāo)準(zhǔn)，甚至病灶出現(xiàn)明顯增大。緩解率為完全緩解與部分緩解例數(shù)占總例數(shù)的百分比。②兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄治療期間發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、神經(jīng)毒性、心律失常等不良反應(yīng)的患者例數(shù)，不良反應(yīng)發(fā)生率為發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)占總例數(shù)的百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療有效情況 對(duì)照組患者完全緩解2例、部分緩解18例，緩解率44.44%（20/45）；觀察組患者完全緩解6例、部分緩解25例，緩解率68.89%（31/45）。觀察組緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療有效率比較[例（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是我國(guó)城鄉(xiāng)居民發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的85%；非小細(xì)胞型肺癌的癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低，對(duì)人類的健康造成了嚴(yán)重的威脅[6]。非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)量較多，以化療為主的臨床治療效果較差，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌方面取得了較好的成果[7]。

免疫檢查點(diǎn)療法主要是通過(guò)共抑制或共刺激信號(hào)等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方法。免疫檢查點(diǎn)是一類免疫抑制性的分子，可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。本研究顯示，化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，觀察組緩解率（68.89%）明顯高于對(duì)照組（44.44%）單純化療患者。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，免疫檢查點(diǎn)成為免疫耐受的主要原因之一。腫瘤免疫逃逸的能力是通過(guò)自身的基因、表觀遺傳的改變及受周圍環(huán)境的影響逐步獲得的，免疫逃逸的關(guān)鍵原因是免疫檢查點(diǎn)的配體受體結(jié)合抑制活化的T淋巴細(xì)胞，因此，阻斷免疫檢查點(diǎn)的配體受體結(jié)合進(jìn)而激活免疫細(xì)胞可以達(dá)到抗腫瘤的目的[8]。本研究與張智博[9]等的研究存在高度一致性，均證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用療效。

本研究顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（60.00%）略高于對(duì)照組（53.33%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑輔助化療的安全性相對(duì)較高。本研究結(jié)果與解婷等[10]的研究結(jié)果存在較高的一致性。本研究顯示，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見(jiàn)。消化系統(tǒng)中的胃腸道和肝臟是常見(jiàn)的受累器官，已有報(bào)道稱，治療非小細(xì)胞肺癌過(guò)程中患者出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[11]。針對(duì)消化道不良反應(yīng)，應(yīng)盡早處理，且要根據(jù)不良反應(yīng)情況（尤其是對(duì)于肝毒性），采取分級(jí)治療策略。

綜上所述，應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者能夠取得顯著療效、用藥安全性高，推薦臨床推廣。