謝紅灣，俞詠梅，葛亞瓊，吳 琦，張雪峰

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 影像中心，安徽 蕪湖 241001；2.通用電氣(中國(guó))有限公司，上海 210000)

肺淋巴瘤的影像表現(xiàn)復(fù)雜，與機(jī)化性肺炎、肺腺癌等疾病鑒別困難[1]。機(jī)化性肺炎是臨床中較常發(fā)生的一種肺組織的炎性病變[2]，在組織學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)支氣管及肺泡腔內(nèi)形成肉芽組織[3]。這兩種疾病由于臨床及影像學(xué)均無(wú)特征性表現(xiàn)，常易誤診。影像組學(xué)從圖像中提取大量數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析，可以反映出不同組織的病理變化[4]，從而對(duì)疾病的診斷具有三大重要功能：檢測(cè)、定性和監(jiān)測(cè)[5]。本研究評(píng)估影像組學(xué)在肺淋巴瘤與機(jī)化性肺炎的鑒別診斷中的效能，以期為臨床診治提供新的輔助手段。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012年7月～2020年4月經(jīng)弋磯山醫(yī)院病理證實(shí)的肺淋巴瘤和機(jī)化性肺炎患者資料，其中肺淋巴瘤34例，男17例，女17例，平均年齡(60.48±10.33)歲；機(jī)化性肺炎51例，男32例，女19例，平均年齡(62.45±10.44)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺活檢或手術(shù)病理及免疫組織化學(xué)檢測(cè)明確診斷為淋巴瘤或機(jī)化性肺炎；②入組前均行常規(guī)胸部CT平掃檢查，且圖像清晰；③入組前患者均未行任何放、化療或診斷性激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前已經(jīng)做過(guò)放化療或診斷性激素治療；②圖像質(zhì)量不佳；③病灶過(guò)小，無(wú)法有效提取影像或(和)紋理特征。將數(shù)據(jù)按7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。

1.2 檢查方法 采用Philips Brillance 64層及Toshiba Aquilion16層螺旋CT行胸部平掃檢查，患者取仰臥位，雙手上舉，深吸氣后屏氣掃描，掃描范圍從胸廓入口至肺底。掃描參數(shù):Philips Brillance 64層電壓120 kV,管電流250 mAs，螺距5 mm，矩陣512×512。Toshiba Aquilion16層CT，管電壓120 kV，管電流150 mAs，矩陣512×512；FOV均為240 mm×240 mm，層厚和層間距均為2 mm。

1.3 圖像分割、紋理特征提取 由兩位主要從事胸部影像診斷的醫(yī)生分別將所有患者的DICOM格式圖像導(dǎo)入ITK-SNAP后處理軟件，對(duì)肺窗病灶逐層手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)(region of interest,ROI)并融合成三維容積感興趣區(qū)(volume of interest,VOI)，范圍為距病灶內(nèi)側(cè)緣2～3 mm，盡量避開(kāi)病灶內(nèi)明顯的壞死囊變區(qū)、較大的血管及肺組織(圖1)。把含有VOI的數(shù)據(jù)導(dǎo)入AK(Analysis-Kinetics,version 3.2.0,GE healthcare)軟件提取出396個(gè)定量紋理特征。

A.表示某一層面沿病灶邊緣勾畫(huà)ROI；B.表示病灶所有層面勾畫(huà)的ROI融合的3D VOI。

1.4 CT影像特征評(píng)估 由上述兩位醫(yī)生在PACS系統(tǒng)內(nèi)閱片，主要觀察：病變形態(tài)，分為結(jié)節(jié)腫塊型、非結(jié)節(jié)腫塊型或混合型；病變密度及測(cè)量平均CT值，包括單純磨玻璃密度(GGO)、混合密度；病灶內(nèi)部特征，是否具有空泡征、空洞，是否具有空氣支氣管征，是否具有無(wú)管腔擴(kuò)張、狹窄或截?cái)?；其他伴隨征象，如胸腔積液、胸膜增厚及縱隔淋巴結(jié)腫大。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理及影像組學(xué)標(biāo)簽建立 把VOI圖像在AK軟件中進(jìn)行z-score標(biāo)準(zhǔn)化消除不同機(jī)型的影響。由于樣本量分布不均衡，使用R語(yǔ)言(3.5.1)軟件中過(guò)采樣算法對(duì)樣本量較小的數(shù)據(jù)進(jìn)行過(guò)采樣緩解數(shù)據(jù)不平衡。以組間相關(guān)系數(shù)(intraclass correlationg coefficients,ICC)評(píng)估兩名醫(yī)師觀察結(jié)果的一致性。用最小冗余最大相關(guān)方法(maximum relevant,minimum reduandency,mRMR)篩除冗余及不相關(guān)特征，用LASSO法降維后選擇最佳特征子集，計(jì)算其系數(shù)權(quán)重并建立組學(xué)標(biāo)簽。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)于影像特征中的計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(正態(tài)分布且方差齊)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)(偏態(tài)分布或方差不齊)。將結(jié)果P<0.1的特征進(jìn)行單因素回歸分析，將P<0.05的單因素回歸分析結(jié)果納入多元Logistic，建立影像特征模型。把影像特征模型中的變量及Rad-score納入多因素Logistic，建立聯(lián)合模型，以列線圖表示。使用ROC曲線評(píng)價(jià)模型效能，并使用Delong檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各模型的效能差異，校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)列線圖與觀測(cè)值之間的一致性，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)判別模型的擬合優(yōu)度。

2 結(jié)果

2.1 影像特征的比較 兩位醫(yī)生重復(fù)勾畫(huà)VOI得到的ICC為0.83(95%CI:0.64～0.91)，一致性很好。兩種疾病的CT影像征象僅支氣管擴(kuò)張及胸膜增厚在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。多因素Logistic分析顯示，空氣支氣管征、支氣管擴(kuò)張及Rad-score是肺淋巴瘤的危險(xiǎn)因素，胸膜增厚是肺淋巴瘤的保護(hù)因素，見(jiàn)表2。

表1 肺淋巴瘤與機(jī)化性肺炎的比較

表2 單因素及多因素Logistic結(jié)果分析

2.2 特征選擇結(jié)果 396個(gè)紋理特征經(jīng)過(guò)mRMR算法保留10個(gè)特征進(jìn)行LASSO降維(圖2)，最終保留5個(gè)特征，特征及其系數(shù)權(quán)重見(jiàn)圖3。

圖2 選擇常規(guī)參數(shù)λ，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行LOSSO降維

圖3 保留的5個(gè)特征系數(shù)權(quán)重

2.3 建立聯(lián)合模型列線圖，比較3種模型效能 聯(lián)合模型列線圖見(jiàn)圖4，3種模型效能見(jiàn)圖5。ROC結(jié)果顯示，聯(lián)合模型訓(xùn)練集AUC值為0.96，驗(yàn)證集AUC值為0.91，均較其他模型效能高。Delong檢驗(yàn)表明影像組學(xué)標(biāo)簽與聯(lián)合模型的訓(xùn)練集AUC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.144，P<0.01)，其他模型之間的AUC值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖4 建立聯(lián)合模型鑒別肺淋巴瘤與機(jī)化性肺炎

紅色代表聯(lián)合模型，黃色代表影像特征模型，藍(lán)色代表影像組學(xué)標(biāo)簽。

2.4 列線圖效能驗(yàn)證 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集列線圖的校正曲線在預(yù)測(cè)值和觀察變量之間有較好的一致性(見(jiàn)圖6)。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果在訓(xùn)練集間與驗(yàn)證集間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明模型擬合良好。

圖6 訓(xùn)練集(A)與驗(yàn)證集(B)聯(lián)合模型列線圖鑒別肺淋巴瘤與機(jī)化性肺炎的校正曲線

3 討論

肺淋巴瘤及機(jī)化性肺炎治療方式及預(yù)后迥異，但影像學(xué)表現(xiàn)非常相似，均具有多發(fā)、多變、多態(tài)等特點(diǎn)。本研究經(jīng)篩選后所建立的影像特征模型包括了空氣支氣管征、支氣管擴(kuò)張和胸膜增厚3個(gè)影像特征，模型的AUC值為0.93(95%CI：0.86～0.99)，具有較好的鑒別診斷效能。肺淋巴瘤及機(jī)化性肺炎均可出現(xiàn)空氣支氣管征、支氣管擴(kuò)張和胸膜增厚，但其病理基礎(chǔ)有所區(qū)別。肺淋巴瘤起源于臟器間質(zhì)，跨越或沿原有解剖結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，未破壞原有結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為空氣支氣管征，該特征為肺淋巴瘤重要的影像學(xué)表現(xiàn)[6]。當(dāng)淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)一步破壞支氣管基底膜及黏膜上皮層，使支氣管周?chē)姆螌?shí)質(zhì)破壞及肺泡壁塌陷，周?chē)w維組織牽拉導(dǎo)致病灶內(nèi)支氣管擴(kuò)張，這是肺淋巴瘤的又一較為特征性的表現(xiàn)[7-8]。而機(jī)化性肺炎屬于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的一種，其最主要的影像學(xué)表現(xiàn)同肺淋巴瘤類(lèi)似，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影，實(shí)變影與磨玻璃密度影[9]。由于主要病理變化是肺泡及肺泡管內(nèi)肉芽組織增生,形成Masson小體,肺結(jié)構(gòu)往往正常，因此均可見(jiàn)到空氣支氣管征[10]。另外機(jī)化性肺炎通常好發(fā)于兩側(cè)、靠近胸膜周邊，易引起鄰近胸膜的增厚[11]，而淋巴瘤胸膜受累較為少見(jiàn)[12]。

影像組學(xué)使用數(shù)學(xué)算法可以高通量地提取圖像高維復(fù)雜的特征進(jìn)行定量分析，Logistic回歸是研究一個(gè)二分類(lèi)或多分類(lèi)反應(yīng)變量與多個(gè)影響因素之間關(guān)系的多重回歸分析方法[13]。本研究使用LASSO-Logistic回歸模型對(duì)396個(gè)紋理特征進(jìn)行特征選擇并建模，計(jì)算每位患者的Rad-score，可以更直觀地反映兩種疾病影像學(xué)的差異[14]。本組影像組學(xué)標(biāo)簽的AUC值為0.81，有較好的鑒別診斷效能。為了探討影像組學(xué)標(biāo)簽與影像特征之間的作用，建立了兩者的聯(lián)合模型列線圖，其AUC值為0.96，高于單一模型。影像組學(xué)具有無(wú)創(chuàng)、定量、易獲取及可重復(fù)等特點(diǎn)，與影像特征結(jié)合后，可更多方位地提供腫瘤生物學(xué)特性及微環(huán)境變化，在疾病的診斷及預(yù)后療效評(píng)估等方面具有廣闊前景。

本研究存在一些缺陷：①由于是單中心回顧性研究，樣本量較小，結(jié)果可能存在一定的偏倚；②本研究VOI是人工手動(dòng)勾畫(huà)，存在一定誤差；③未做外部驗(yàn)證，未來(lái)需要多中心、大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究建立并驗(yàn)證了影像特征模型、影像組學(xué)標(biāo)簽及聯(lián)合模型的效能，聯(lián)合模型對(duì)肺淋巴瘤及機(jī)化性肺炎具有很好的鑒別診斷效能，且臨床效能價(jià)值比單純影像特征模型更高。