樊 霞，王 健，夏雨薇，劉文亞*

[1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像中心，新疆 烏魯木齊 830054；2.慧影醫(yī)療科技(北京)有限公司，北京 100192]

肝泡型包蟲病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)是多房棘球絳蟲幼蟲感染人體引起的潛在致命性寄生蟲疾病，農(nóng)牧區(qū)多發(fā)，未經(jīng)藥物及手術(shù)干預(yù)患者10年生存率僅29%[1]。根治性肝切除術(shù)是治療HAE的首選方法[2]，術(shù)中在完整切除病灶的同時，需最大限度保留正常肝組織，避免術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭；但肉眼并不能區(qū)分病灶邊緣是否具有活性及微血管侵犯，傳統(tǒng)影像學(xué)雖能于術(shù)前判斷病灶邊界活性[3]，但人工閱片受主觀因素影響。影像組學(xué)能從原始圖像中挖掘肉眼不可見的潛在數(shù)據(jù)[4-6]，將其用于精確診斷和治療。本研究基于機器學(xué)習(xí)(machine learning， ML)方法定量分析HAE病灶及邊緣的異質(zhì)性，評估MR T2WI影像組學(xué)模型預(yù)測HAE病灶邊緣微血管侵犯的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2012年1月—2020年3月89例于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實HAE患者，男38例，女52例，年齡12～65歲，平均(36.8±13.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①于術(shù)前3天內(nèi)接受MR檢查，且資料完整；②術(shù)后病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理切片未包括病灶邊緣帶與肝正常組織交界帶；②MRI數(shù)據(jù)來自不同機型，影響提取影像組學(xué)特征。檢查前患者或監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Achieva11.5T MR儀行上腹部掃描，采集T1WI、T2WI，行彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)。軸位T2WI：TR 477 ms，TE 80 ms，層厚5.5 mm，層間隔1 mm，F(xiàn)OV 375 mm×375 mm，翻轉(zhuǎn)角90°；DWI：采用單次激發(fā)自旋回波平面掃描序列，b值為0和1 000 s/mm2，TR 1 600 ms，TE 88 ms。

1.3 病理分析 由2名具有3年病理科住院醫(yī)師在1名副主任醫(yī)師指導(dǎo)下評估HAE病灶邊緣帶微血管密度(microvessel density， MVD)，并進行MVD計數(shù)，計數(shù)誤差≤3時取二者平均數(shù)，>3時由副主任醫(yī)師進行核對。首先于光鏡下觀察HE染色或CD34染色切片，以確定邊緣帶區(qū)域；之后參照Weidmer方法先于低倍鏡(40倍)下尋找病灶邊緣微血管密集區(qū)域，即微血管“熱點”區(qū)域，再以高倍鏡(200倍)在微血管最多視野內(nèi)進行微血管計數(shù)；每例尋找3個“熱點”進行計數(shù)，取平均值作為結(jié)果，以MVD>15為病灶邊緣帶存在微血管侵犯[7]。

1.4 影像組學(xué)分析 將影像學(xué)數(shù)據(jù)以DICOM格式導(dǎo)入影像組學(xué)Radcloud平臺(http://radcloud.cn/，3.1.0版本，慧影醫(yī)療科技有限公司，北京)。HAE病灶呈T2WI稍低信號或含小囊泡的高混雜信號[8]；邊緣帶 DWI呈條帶狀高信號，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient， ADC)圖呈低信號。由1名具有10年腹部MRI診斷經(jīng)驗的副主任醫(yī)師參考DWI及自動生成的ADC圖，于T2WI上沿病灶及邊緣帶外緣逐層手動勾畫ROI，由另1名具有20年影像學(xué)診斷經(jīng)驗的主任醫(yī)師復(fù)核勾畫結(jié)果，對病灶ROI進行自動插值，獲得其感興趣容積(volume of Interest， VOI),見圖1。

圖1 患者女，60歲，HAE 于軸位T2WI上勾畫HAE病灶ROI并生成VOI的示意圖 A.腹部軸位T2WI示肝右前葉及方葉巨大混雜短T2信號病灶，內(nèi)見多發(fā)小圓形長T2囊泡； B.于T2WI上沿病灶邊緣勾畫ROI(紅線區(qū)域)； C.對病灶ROI進行自動插值，獲得整個病灶VOI

采用Radcloud平臺python中的函數(shù)包pyradiomics(https://pyradiomics.readthedocs.io/)提取VOI的影像組學(xué)特征。以方差閾值(方差閾值=0.8)和單變量特征選擇法進行特征降維，篩選P<0.05的最優(yōu)特征，剔除與微血管侵犯相關(guān)性較低的特征。

按8∶2比例將89例患者分為訓(xùn)練集(n=70)和測試集(n=19)。在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中以最優(yōu)特征參數(shù)建立隨機森林(random forest，RF)、極限梯度增強樹(extreme gradient boosting，XGBoost)和邏輯回歸(Logistic regression， LR)三類ML模型，并于測試集數(shù)據(jù)中進行驗證。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，采用t檢驗進行組間比較。對計數(shù)資料行χ2檢驗。在Radcloud平臺上進行影像組學(xué)統(tǒng)計分析，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve, AUC)，以敏感度、特異度、召回率及F1得分(指基于準(zhǔn)確率與召回率的調(diào)和平均值)評價ML模型預(yù)測HAE病灶邊緣微血管侵犯的效能。

2 結(jié)果

病理結(jié)果顯示，89例中，32例病灶邊緣存在微血管有侵犯，男17例，女15例，年齡12～65歲，平均(37.4±15.3)歲；57例無侵犯，男21例，女36例，年齡15～59歲，平均(36.5±12.0)歲；其間患者性別(t=0.28，P=0.77)及年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.22，P=0.13)。

訓(xùn)練集70例中，25例存在微血管侵犯、45例無侵犯；測試集19例中，7例存在微血管侵犯、12例無侵犯。

共提取1 409個影像組學(xué)特征，以方差閾值方法選出454個特征，再以單變量選擇法篩選，最終得出7個最優(yōu)影像組學(xué)特征(表1)，包括1個一階統(tǒng)計特征和6個高階統(tǒng)計特征。

表1 最終獲得的基于MR T2WI鑒別HAE病灶邊緣微血管侵犯的7個最優(yōu)影像組學(xué)特征

ROC曲線所示，XGBoost、RF和LR三種ML模型鑒別訓(xùn)練集及測試集中HAE病灶邊緣有無微血管侵犯的AUC、敏感度及特異度見表2、3。XGBoost分類器在訓(xùn)練集及測試集中均表現(xiàn)最佳，AUC分別為0.96和0.89，見圖2。

表2 各ML模型判斷訓(xùn)練集和測試集中HAE病灶邊緣存在微血管侵犯的ROC曲線分析結(jié)果

表3 各ML模型判斷訓(xùn)練集和測試集中HAE病灶邊緣無微血管侵犯的ROC曲線分析結(jié)果

圖2 XGBoost模型鑒別訓(xùn)練集(A)和測試集(B)中HAE病灶邊緣有無微血管侵犯的ROC曲線 紅線為存在微血管侵犯，綠色為無微血管侵犯

3 討論

HAE病灶周邊浸潤增殖帶，即“邊緣帶”，為HAE病灶向周圍浸潤生長的基礎(chǔ)，該區(qū)域存在具有增殖活性的蟲體，同時存在較為豐富的微血供狀態(tài)。HAE是否具有生物學(xué)活性及微血管侵犯，對臨床制定治療及隨訪計劃具有重要指導(dǎo)意義。李肖紅[7]認為光鏡下MVD>15提示邊緣帶存在微血管侵犯，且部分類型HAE的PET-CT最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值與MVD計數(shù)呈正相關(guān)。AZIZI等[9]發(fā)現(xiàn)，MRI顯示HAE病變存在小囊泡與其代謝活性存在相關(guān)性。T1WI上，HAE病灶實性成分相對周圍正常肝實質(zhì)呈低信號，液化呈更低信號，對小囊泡顯示不佳，部分病灶邊界顯示不清；T2WI上HAE表現(xiàn)為高、低混雜信號，病灶內(nèi)液化及小囊泡呈高信號，富含纖維組織的實性成分呈稍低信號；高b值(≥800 s/mm2)DWI上，壞死呈高/稍高信號，實性成分常表現(xiàn)為低信號；ADC圖上HAE病灶實性成分相比周圍肝實質(zhì)呈高信號[10]，雖易檢出病灶，但圖像分辨率較低；對比劑釓噴酸葡甲胺(Gd-DTPA)增強MRI中正常肝實質(zhì)強化而HAE病灶無強化，病灶邊界清晰，由于周圍纖維炎性反應(yīng)，少數(shù)HAE病變可能出現(xiàn)不規(guī)則邊緣強化[11]，而小囊泡仍顯示不佳。T2WI能反映HAE病灶的影像學(xué)特征，故本研究基于T2WI勾畫病灶ROI。

HAE影像學(xué)和臨床表現(xiàn)與惡性腫瘤相似[12]，對其進行影像組學(xué)紋理分析有助于診斷。既往研究[13]采用瘤內(nèi)影像組學(xué)及瘤內(nèi)和瘤周聯(lián)合影像組學(xué)方法于術(shù)前預(yù)測肝細胞肝癌微血管侵犯，結(jié)果顯示瘤內(nèi)和瘤周聯(lián)合影像組學(xué)模型的效能較好。HAE病灶邊緣帶生長活躍，結(jié)構(gòu)致密，限制了水分子運動，故DWI呈高信號[14]。本研究參考DWI及ADC圖像，基于T2WI勾畫HAE病灶及邊緣帶，提取與1 049個病灶邊緣微血管侵犯相關(guān)的影像組學(xué)特征，以反映HAE病灶的異質(zhì)性；經(jīng)降維處理，最終篩選出7個最優(yōu)特征,包括1個一階統(tǒng)計特征和6個高階統(tǒng)計特征。一階統(tǒng)計特征包括一階統(tǒng)計量特征、形狀特征及紋理特征；高階統(tǒng)計特征包括小波分析濾波器、平方根濾波器、對數(shù)濾波器及多根濾波器等。一階統(tǒng)計量特征為不考慮空間關(guān)系時個體體素值的分布，經(jīng)過濾波器變換成為高階統(tǒng)計特征，通過鄰域灰度差矩陣計算高階統(tǒng)計量。百分位數(shù)為體素值分布的某個百分位數(shù)的特征值。高灰度行程強調(diào)測量對象為高灰度值的分布，其值越高，則圖像中高灰度值區(qū)域所占比例越大。上述特征代表HAE病灶在圖像中的亮度值及高灰度值，反映HAE病灶邊緣區(qū)域影像的局部變化，可量化評價有、無微血管侵犯的HAE病灶之間的差異。本研究最終所獲7個最優(yōu)特征中，3個(灰度級長度矩陣)為紋理特征，與既往研究[15]采用紋理分析評估前列腺癌腫瘤異質(zhì)性的結(jié)果類似。

本研究采用XGBoost及RF分類器構(gòu)建的ML模型預(yù)測訓(xùn)練集及測試集HAE病灶邊緣微血管侵犯的AUC均較高，但RF分類器判斷測試集存在微血管侵犯的準(zhǔn)確率較低(0.62)。F1得分為基于精確率與召回率的調(diào)和平均值，F(xiàn)1得分越大，模型性能越好。本研究RF分類器在測試集數(shù)據(jù)中的F1得分均低于XGBoost分類器，綜合考慮，以XGBoost分類器構(gòu)建的ML模型預(yù)測HAE病灶邊緣微血管侵犯的效能較好。

綜上所述，基于MR T2WI影像組學(xué)XGboost ML模型可有效預(yù)測HAE邊緣微血管侵犯。本研究的局限性：①為回顧性分析，且樣本量偏??；②僅基于T2WI進行分析，有待進一步完善。