朱 超，劉春玲，黎 嬌，李品雄，葉慧芬，陳明蕾，劉再毅,，梁長虹,*

[1.華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)放射科，廣東 廣州 510080]

乳腺癌發(fā)病率位居全球第一[1]，約50%不可觸及乳腺癌因存在微鈣化而獲檢出[2]。新輔助治療(neoadjuvant therapy， NAT)能縮小乳腺癌，提高不可手術(shù)腫瘤的可切除性，增加保乳機(jī)會[3]，故評估NAT后殘留腫瘤大小對于制定乳腺癌手術(shù)計(jì)劃非常重要[4]。然而，NAT后即使腫瘤已達(dá)病理完全緩解(pathologic complete response， pCR)，乳腺X射線攝影(mammography， MG)片仍可見持續(xù)存在的微鈣化[5]，臨床則對是否需要切除全部鈣化床存在爭議[6]。中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南[7]提出，彌漫分布的具有惡性特征的鈣化灶為保乳術(shù)絕對禁忌證，實(shí)際工作中，臨床醫(yī)師傾向于切除所有鈣化灶[8]，使得NAT對于部分已達(dá)pCR而仍存在鈣化灶患者難以起到降期、保乳作用。本研究以術(shù)后病理為金標(biāo)準(zhǔn)，觀察MG及MRI評估伴微鈣化的乳腺癌NAT后殘余病灶大小的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月—2020年7月145例于廣東省人民醫(yī)院接受NAT并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的乳腺癌患者，均為女性，年齡25～75歲，平均(49.5±9.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①NAT前、后均接受MG及MR檢查，且NAT前MG顯示存在乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system， BI-RADS)4或5類微鈣化，NAT后MG及MR檢查與手術(shù)的時間間隔均不超過1周；②病理資料完整。排除影像學(xué)資料不全或無法獲知病理腫瘤大小者。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 MG 采用Hologic Selenia Dimensions或聯(lián)影uMammo 590i數(shù)字乳腺機(jī)，常規(guī)采集乳腺內(nèi)外側(cè)斜位(mediolateral oblique, MLO)和軸位(craniocaudal, CC)圖像，必要時加照局部加壓放大像。

1.2.2 MR檢查 采用GE Optima360 1.5T 或Philips Achieva 1.5T MR系統(tǒng)進(jìn)行乳腺掃描。囑患者俯臥，使雙乳自然下垂于乳腺專用線圈內(nèi)。參數(shù)(GE/Philips)：T1WI，TR 5.8/4.8 ms，TE 2.7/2.1 ms，F(xiàn)OV 330/300 mm×330/320 mm，層厚為2/2 mm；脂肪抑制T2WI：TR 7 818/3 400 ms，TE 102/90 ms，F(xiàn)OV 320/320 mm×320/260 mm，層間距0.3 mm，層厚3.0 mm；動態(tài)增強(qiáng)掃描，經(jīng)肘靜脈以流率1.5 ml/s團(tuán)注對比劑釓噴替酸葡甲胺(GdDTPA)0.2 ml/kg體質(zhì)量，并以相同流率快速推注20 ml 生理鹽水，于注射對比劑后25 s開始采集增強(qiáng)圖像，TR 5.1 ms，TE 2.3/2.2 ms，F(xiàn)OV 320/300 mm×320/320 mm，層厚為1.2/1.0 mm，共采集6期，掃描時間450/360 s。

1.3 圖像分析 由分別具有5年及15年乳腺影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師及副主任醫(yī)師各1名共同閱片，意見分歧時經(jīng)討論達(dá)成一致。依據(jù)BI-RADS評估X線片所示鈣化形態(tài)及分布，測量NAT前、后鈣化范圍最大徑(圖1)，將其差值≤2 mm定義為無變化。測量NAT前、后增強(qiáng)MRI增強(qiáng)早期(2 min內(nèi))病灶強(qiáng)化最大徑，存在多個癌灶時取其最大徑之和；對多中心乳腺癌測量最大癌灶長徑；以MRI病灶未見強(qiáng)化為達(dá)影像學(xué)完全緩解(complete response， CR)。

圖1 患者女，36歲，左乳浸潤性導(dǎo)管癌，術(shù)后病理腫瘤達(dá)pCR A.NAT前MG圖示左乳鈣化呈段樣分布，鈣化范圍最大徑3.43 cm； B.NAT后MG圖示鈣化范圍最大徑3.82 cm； C.NAT前軸位增強(qiáng)MRI示腫瘤呈段樣強(qiáng)化，最大徑2.20 cm； D.NAT后軸位增強(qiáng)MRI示病灶消失 (白線示鈣化范圍最大徑)

1.4 病理學(xué)所見 記錄病理報告中乳腺癌最大徑，并根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor， ER)、孕激素受體(progestrogen receptor， PR)、人表皮生長因子-2(human epidermal growth factor 2， HER-2)和細(xì)胞增殖因子Ki-67檢測結(jié)果將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型及三陰性乳腺癌[9]。以無殘留浸潤癌及導(dǎo)管原位癌為pCR[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示,采用Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。采用Spearman相關(guān)性分析評價MG殘余鈣化范圍最大徑、MRI殘余腫瘤大小與病理殘留腫瘤大小的相關(guān)性,|r|≥0.8為強(qiáng)相關(guān)，0.5≤|r|<0.8中等相關(guān)，0.3≤|r|<0.5低度相關(guān)，|r|<0.3為無明顯相關(guān)。以病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算MRI評估殘余腫瘤pCR的敏感度、特異度、假陽性率及假陰性率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAT效果 145例中，對23例NAT以蒽環(huán)類藥物治療為主，39例聯(lián)合應(yīng)用紫杉類和蒽環(huán)類藥物，15例蒽環(huán)序貫紫杉類藥物治療，68例聯(lián)合其他藥物抗HER-2治療；116例接受全乳切除術(shù)、29例接受保乳手術(shù)。病理結(jié)果顯示144例浸潤性癌(143例浸潤性導(dǎo)管癌、1例浸潤性小葉癌)、1例導(dǎo)管原位癌；其中2例Luminal A型，96例Luminal B型，31例HER-2過表達(dá)型，16例三陰性；NAT后67例(67/145，46.21%)到pCR，包括21例(21/67，31.34%)HER-2過表達(dá)型、42例(42/67，62.69%)Luminal B型及4例(4/67，5.97%)三陰性，在不同分子分型乳腺癌之間pCR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.12，P=0.01)。

2.2 相關(guān)性分析 NAT前、后，X線片所示鈣化范圍最大徑分別為3.40(1.53，4.90)cm及3.20(1.05，4.85)cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.47，P<0.01)；增強(qiáng)MRI腫瘤強(qiáng)化最大徑分別為3.50(2.49，4.94)cm及0.80(0，1.80)cm；術(shù)后病理所見腫瘤大小為0.40(0，2.00)cm。X線片殘余鈣化范圍最大徑及增強(qiáng)MRI殘余腫瘤最大徑均高估了病理殘余腫瘤(Z=-7.99、-3.19，P均<0.01)。X線片所示殘余鈣化范圍最大徑與病理殘余腫瘤大小無明顯相關(guān)(P=0.49)；增強(qiáng)MRI殘余腫瘤大小與病理殘余腫瘤大小呈中等相關(guān)(r=0.69,P<0.01)，尤其與三陰性乳腺癌(r=0.85，P<0.01)，見表1。

表1 NAT后不同分子分型乳腺癌X線片殘余鈣化范圍最大徑、增強(qiáng)MRI殘余腫瘤大小與病理殘余腫瘤大小之間的相關(guān)性

2.3 MG所見鈣化變化 鈣化分布于NAT前最多呈成簇分布(71/145，48.97%，圖2)，其次為段樣分布(53/145，36.55%，圖1)；NAT后2例發(fā)生改變， 1例由成簇分布變?yōu)樯⒃诜植肌?例由段樣分布變?yōu)榫€樣分布，不同鈣化分布病灶NAT后鈣化范圍變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01，表2)。鈣化形態(tài)于NAT前多呈細(xì)小多形性(59/145，40.69%)及細(xì)線樣/細(xì)線分支狀(42/145，28.97%)；NAT后3例發(fā)生改變，1例由粗糙不均質(zhì)變?yōu)槟：欢ㄐ巍?例由細(xì)小多形性變?yōu)榇植诓痪|(zhì)，不同鈣化形態(tài)病灶NAT后范圍變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.77，表2)。鈣化范圍方面，52例(35.86%)NAT后無明顯變化，65例(44.83%)縮小甚至消失(圖2)、28例(19.31%)增加；不同鈣化范圍變化腫瘤之間pCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44)，見表2。

表2 不同鈣化分布、鈣化形態(tài)及是否pCR與NAT后鈣化范圍最大徑變化的關(guān)系[例(%)]

圖2 患者女，47歲，右乳浸潤性導(dǎo)管癌，術(shù)后病理見殘留腫瘤最大徑0.50 cm A.NAT前CC位MG圖示左乳鈣化呈簇狀分布(圓圈)； B.NAT后MG圖示原鈣化灶消失； C.NAT前軸位增強(qiáng)MRI示左乳腫塊強(qiáng)化灶最大徑2.10 cm(箭示病灶)； D.NAT后軸位增強(qiáng)MRI示腫瘤殘余強(qiáng)化灶最大徑0.60 cm(箭示病灶)

2.4 MRI評估殘余腫瘤pCR 67例達(dá)pCR，其中42例(42/67，62.69%)MRI腫瘤殘余強(qiáng)化灶消失、25例(25/67，37.31%)見腫瘤殘余強(qiáng)化灶；78例非pCR，其中5例(5/78，6.41%)MRI未見腫瘤殘余強(qiáng)化。MRI評估殘余腫瘤pCR的敏感度為93.59%(73/78)，特異度為62.69%(42/67)，假陽性率為37.31%(25/67)，假陰性率為6.41%(5/78)。

3 討論

NAT后準(zhǔn)確評估殘余乳腺癌對制定手術(shù)方案具有重大意義。外科醫(yī)師施行保乳術(shù)時，主要關(guān)注點(diǎn)在于獲得無腫瘤切緣[10]，并盡量保留正常乳腺組織，以達(dá)到較好的美體效果。既往研究[11]表明，相比乳腺X線及超聲檢查，MRI評估NAT后殘余癌灶大小更為準(zhǔn)確。臨床工作中，NAT后大部分伴微鈣化的乳腺癌癌灶縮小或消失，而MRI所示鈣化卻依然存在。微鈣化可能代表存活腫瘤，也可能為腫瘤壞死物質(zhì)或瘢痕[6,12]。如何準(zhǔn)確評估殘余鈣化范圍與實(shí)際殘余腫瘤大小之間的關(guān)系是重要臨床問題。

本組絕大多數(shù)乳腺癌癌灶(141/145)NAT后仍存在鈣化，其中52例NAT后鈣化范圍不變，提示鈣化可能為腫瘤壞死組織而非腫瘤殘存；且NAT后殘余鈣化范圍最大徑與病理殘余腫瘤大小之間無明顯相關(guān)，X線片所示殘余鈣化范圍明顯高估了腫瘤實(shí)際大??；而MRI顯示的殘余病灶大小與病理殘余腫瘤大小呈中度相關(guān)，提示其評估病理殘余腫瘤大小的準(zhǔn)確性高于前者。另一方面，乳腺癌分子亞型影響MRI預(yù)測殘留腫瘤大小的準(zhǔn)確性[13]。本研究MRI評估三陰性乳腺癌殘余病灶大小與病理殘余腫瘤大小的相關(guān)性最高，可能由于其多為單發(fā)腫塊，治療過程中多呈向心性而非碎片狀消退[14]。本研究發(fā)現(xiàn)MRI評估殘余腫瘤pCR的假陰性率甚低(6.41%)，提示對部分乳腺癌、尤其三陰性乳腺癌患者，即使NAT后MG殘存較多鈣化灶，但若MRI顯示無強(qiáng)化灶，仍可考慮選擇保乳手術(shù)。

本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌鈣化范圍變化與pCR無明顯相關(guān)，即pCR占比在鈣化范圍縮小患者中并無明顯增加，與ADRADA等[15]的結(jié)論相符合。NAT后鈣化可能減少、基本不變甚至新增，但很少消失。本組NAT后28例鈣化范圍最大徑增大，可能與腫瘤壞死有關(guān)[12]；65例縮小、其中4例消失，推測原因在于多核組織細(xì)胞吞噬或于組織活檢時被部分去除[12,16]。

本研究的局限性：①為單中心回顧性研究，且樣本量較??；②NAT治療方案及治療周期有所不同；③乳腺癌分子分型、MRI強(qiáng)化方式及治療后退縮模式對結(jié)果可能存在影響，有待進(jìn)一步觀察。

綜上，NAT后乳腺X線片所示殘余鈣化范圍最大徑與病理殘余腫瘤大小之間無明顯相關(guān)；MRI殘余病灶大小與病理殘余腫瘤大小呈中度相關(guān)，且以之評估殘余腫瘤pCR的效能較佳。