王月茹，謝偉

1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院，陜西 咸陽 712000；

2.陜西步長制藥有限公司，陜西 咸陽 712000

隨著全球化理念深入人心，各業(yè)態(tài)的發(fā)展節(jié)奏明顯加快，失眠成為臨床常見病、多發(fā)病。其是以不能獲得正常睡眠且影響日間工作及日常生活為臨床特征的一類疾病。中醫(yī)藥是臨床防治失眠的有效方法之一，能夠顯著增加失眠患者睡眠時間，改善睡眠質(zhì)量[1]。五味子藥食兩用的歷史久遠(yuǎn)，《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版中收錄有南、北五味子2 個品種，藥用基原分別為木蘭科植物華中五味子Schisandra sphenantheraRehd.et Wils.及木蘭科植物五味子S.chinensis（Turcz.）Baill的干燥成熟果實，具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心之功效，用于久嗽虛喘、心悸失眠等[2-3]。

“公開換保護(hù)”是專利成為合法權(quán)利的核心特征，專利信息的利用必然成為助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的有力舉措。世界上最新的發(fā)明創(chuàng)造，90%以上是通過專利文獻(xiàn)完整、迅速地傳播，充分利用專利信息可縮短60%的研發(fā)周期，節(jié)約40%的科研經(jīng)費[4]。為此，挖掘分析已公開的五味子文獻(xiàn)信息，對該中藥的守正創(chuàng)新是一個值得嘗試的探索。

本研究對五味子專利文獻(xiàn)進(jìn)行技術(shù)信息挖掘，并統(tǒng)計分析具有安神功效的遣藥配伍規(guī)律，對相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行信息驗證，以期為五味子的藥、食效用開發(fā)及專利審查提供參照，為充分挖掘已公開技術(shù)信息提供可行路徑[5]。

1 信息來源與分析方法

1.1 信息來源

專利信息分析數(shù)據(jù)庫：智慧芽PatSnap。采用并聯(lián)方式的檢索式如下：IPC（A61K36/00）；CLMS_ALL（五味子）；LEGAL_STATUS：（授權(quán)）；ISD：[20000101 TO 20200731]；PATENT_TYPE：（發(fā)明）。

1.2 專利信息篩選

1.2.1 有效專利文獻(xiàn)分析的信息納入標(biāo)準(zhǔn) 1）授權(quán)發(fā)明且法律狀態(tài)有效；2）權(quán)利要求書中至少包含五味子或南五味子；3）專利文獻(xiàn)所記載的制藥用途必須為人用藥范疇。

1.2.2 “失眠”用藥規(guī)律分析的專利信息納入標(biāo)準(zhǔn) 1）同一組成配伍的同族專利信息，僅納入1篇；2）對于五味子單方專利文獻(xiàn)不納入樣本數(shù)據(jù)來源，如五味子有效成分提取技術(shù)、含量檢測方法、炮制工藝及制藥新用途等；3）因?qū)＠牡赜蛐蕴卣?，國際專利并未遵照中醫(yī)藥的組方配伍規(guī)則，因此該部分專利文獻(xiàn)不納入范疇。

1.3 信息統(tǒng)計規(guī)范

避免因藥物別稱、炮制規(guī)格、用藥部位等因素給用藥配伍規(guī)律的挖掘帶來不準(zhǔn)確、不統(tǒng)一的影響，參照《中國藥典》2020 年版統(tǒng)一規(guī)范相關(guān)藥材名稱。有學(xué)者在研究中也做相應(yīng)的規(guī)范處理，如雙花、二花為金銀花，苦杏仁為杏仁，姜半夏、法半夏為半夏，煅龍骨、煅牡蠣為龍骨、牡蠣等[6]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

以信息查全率和查準(zhǔn)率為考察指標(biāo)，對本研究中所構(gòu)建的專利信息檢索式進(jìn)行反復(fù)調(diào)整，且經(jīng)過人工逐一核對、去噪，運用Excel 2010、智慧芽PatSnap 等工具的分析統(tǒng)計功能，對五味子1720 條有效授權(quán)發(fā)明信息進(jìn)行聚類分析。

采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承計算平臺”（V3.0）“數(shù)據(jù)分析”功能，摸索設(shè)置聚類分析的適宜參數(shù)，挖掘其內(nèi)在聯(lián)系[7-8]。五味子安神功效的用藥配伍規(guī)律分析實驗中，設(shè)定100%可信度區(qū)間，設(shè)置支持度為10；聚類分析模塊采用無監(jiān)督聚類分析的K-means 算法，將K值設(shè)置為4，聚類擬合出五味子配伍實現(xiàn)安神功效的新組方[9-10]。

2 結(jié)果

2.1 專利信息挖掘

截至2020 年7 月31 日，五味子相關(guān)有效發(fā)明專利共計1720件，其中中國專利1476件，分布于中國25 個省、直轄市，并呈現(xiàn)出“實體產(chǎn)業(yè)為主，高校院所為輔”的鮮明特點。具體而言，在產(chǎn)業(yè)實體中，天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司、石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司、天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司、江西匯仁藥業(yè)股份有限公司等6 家共擁有112 件有效專利[11]，為當(dāng)前五味子相關(guān)技術(shù)的重點專利權(quán)人，與該藥材在實際市場運營的行業(yè)地位基本趨于一致，充分體現(xiàn)了專利信息與產(chǎn)業(yè)發(fā)展相輔相成的基本規(guī)則。

2.2 安神功效用藥規(guī)律分析

2.2.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則 根據(jù)初步試分析的樣本信息，設(shè)定“中醫(yī)藥傳承計算平臺”支持度為10，置信度為1，五味子安神功效的相關(guān)藥物組成數(shù)據(jù)有573 條，其中，對藥組合頻次≥15 次的有8 個，五味子-酸棗仁組合頻次最高，為52 頻次；角藥組合頻次大于等于10 次有8 個，五味子-酸棗仁-遠(yuǎn)志組合的頻次最高，為16頻次。統(tǒng)計結(jié)果見表1～2、圖1。

表1 五味子安神功效的配伍對藥組合（頻次≥5）

表2 五味子安神功效的配伍角藥組合（頻次≥10）

圖1 五味子安神功效組合配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.2.2 聚類擬合配伍組方 通過無監(jiān)督聚類分析，基于本研究有效信息，與五味子配伍擬合安神功效的組方有4 個，分別為五味子-酸棗仁-丹參-地黃、五味子-酸棗仁-茯苓-遠(yuǎn)志、五味子-酸棗仁-香附-川芎、五味子-黃芪-黨參-當(dāng)歸，其中樣本數(shù)最多的配伍組合為五味子-酸棗仁-丹參-地黃，為五味子發(fā)揮安神功效的最優(yōu)組方。聚類擬合曲線圖見圖2。

圖2 五味子安神功效的聚類擬合配伍組方曲線

3 信息驗證

對所挖掘的專利價值信息，如五味子安神功效用藥配伍規(guī)律等，擇取具有安神功效的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)及上市中成藥予以實證驗證，以便更好地揭示出“權(quán)利-技術(shù)-經(jīng)濟(jì)”之三位一體循環(huán)聯(lián)動的客觀規(guī)律。在上述驗證中，遵循平行比對原則，具體相關(guān)的驗證信息納入、排除及藥味規(guī)范等內(nèi)容，與1.2、1.3項下要求相同。

3.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)具有安神功效的制劑驗證

經(jīng)信息梳理，排除相同組方不同劑型及五味子單方制劑等因素，在《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》[12]《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》[13]中，包含五味子發(fā)揮安神功效的成方制劑有79個，共涉及162味中藥。遵照平行、單獨比對原則，設(shè)置同等的錄入規(guī)則及置信度，對所述藥品標(biāo)準(zhǔn)樣本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及模型擬合，結(jié)果見表3～4及圖3。

表3 五味子實現(xiàn)安神功效的配伍對藥組合頻次（頻次≥29）

圖3 五味子安神功效組合配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則-藥品標(biāo)準(zhǔn)驗證

進(jìn)一步分析表4～5、圖3可知，與五味子配伍發(fā)揮安神功效的對藥組合中，頻次≥29的8對組合中有7 對組合與上述專利文獻(xiàn)所公開的信息完全一致，如五味子-酸棗仁、五味子-遠(yuǎn)志、五味子-麥冬、五味子-茯苓等；五味子配伍實現(xiàn)安神功效的角藥組合中，其頻次≥21 的8 個組合中3 個組合與五味子專利文獻(xiàn)信息分析結(jié)果完全一致，有五味子-酸棗仁-遠(yuǎn)志、五味子-遠(yuǎn)志-麥冬、五味子-遠(yuǎn)志-當(dāng)歸，充分驗證了相關(guān)信息內(nèi)容的一致關(guān)聯(lián)性。

表4 五味子實現(xiàn)安神功效的配伍角藥組合（頻次≥21）

同時，對上述藥品標(biāo)準(zhǔn)中記載的79 個安神復(fù)方中藥制劑，通過K-means算法進(jìn)行無監(jiān)督聚類分析，K值設(shè)置為4，擬合出其安神功效的新配伍組方，有五味子-酸棗仁-丹參-地黃、五味子-地黃-茯苓-當(dāng)歸、五味子-天麻-麥冬-人參、五味子-酸棗仁-麥冬-地黃，其中核心新組方五味子-酸棗仁-丹參-地黃與本研究中專利信息挖掘擬合組方完全一致。具體擬合曲線結(jié)果見圖4。

圖4 五味子安神功效的聚類擬合配伍組方曲線-藥品標(biāo)準(zhǔn)驗證

3.2 上市安神中成藥產(chǎn)品驗證

根據(jù)“米內(nèi)網(wǎng)”數(shù)據(jù)檢索分析發(fā)現(xiàn)，2019 年，我國上市銷售的安神補(bǔ)腦類中成藥，在全國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售總額約32億元，其中銷售額排名前10的中成藥產(chǎn)品中，組方包含五味子的有5 個，分別是百樂眠膠囊（3 億元）、清腦復(fù)神液（2.7 億元）、棗仁安神膠囊（1.5 億元）、九味鎮(zhèn)心顆粒（9800 萬元）、參芪五味子片（8000 萬元），上述5 個中成藥產(chǎn)品總計銷售額占比約28%。其中除了清腦復(fù)神液有廣州花城藥業(yè)有限公司和四川中方制藥有限公司2家生產(chǎn)企業(yè)外，其余4個產(chǎn)品均為獨家品種，生產(chǎn)企業(yè)依次分別是揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司、國藥集團(tuán)同濟(jì)堂制藥有限公司、北京北陸藥業(yè)股份有限公司和康縣獨一味生物制藥有限公司。

對上述5 個安神制劑處方組成進(jìn)行分析，且與本研究五味子專利文獻(xiàn)聚類擬合的配伍組成比較，其中，百樂眠膠囊組方配伍中包括了五味子-酸棗仁-丹參-地黃、五味子-酸棗仁-茯苓-遠(yuǎn)志擬合組方；清腦復(fù)神液組方配伍中包括了五味子-酸棗仁-丹參-地黃、五味子-酸棗仁-茯苓-遠(yuǎn)志擬合組方；九味鎮(zhèn)心顆粒組方配伍中包括了五味子-酸棗仁-茯苓-遠(yuǎn)志擬合組方；棗仁安神膠囊由五味子、酸棗仁和丹參3 味藥配伍組成，亦完全被五味子-酸棗仁-丹參-地黃擬合組方所包含；參芪五味子片由五味子、黃芪、黨參和酸棗仁配伍組成，部分被五味子-黃芪-黨參-當(dāng)歸擬合組方所包含，其中，酸棗仁則是專利信息中所揭示出的用于安神功效的高頻次藥材。

4 討論

通過中國知網(wǎng)和國家專利數(shù)據(jù)庫檢索分析，2017—2019 年公開發(fā)表的醫(yī)藥主題科技文獻(xiàn)分別是63萬、65萬、64萬多篇；2017—2019年公開醫(yī)藥主題的專利文獻(xiàn)52 萬多件?？梢?，科技文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)是新時代下醫(yī)藥科學(xué)研究成果表征的重要載體，蘊(yùn)藏著豐富的可被挖掘利用的有價值信息。據(jù)此，本研究以產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用為導(dǎo)向，經(jīng)過專利文獻(xiàn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)業(yè)化3 個維度交互性驗證，挖掘分析形成諸如“五味子-酸棗仁-丹參-地黃”安神配伍組合，對五味子安神的臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)，為中藥專利信息提供一種經(jīng)產(chǎn)業(yè)化驗證的利用模式。

當(dāng)前，中醫(yī)藥專利授權(quán)及確權(quán)審查規(guī)則未形成統(tǒng)一規(guī)則，特別是中藥復(fù)方中遣藥配伍的創(chuàng)造性評判問題，已成為專利申請人、審查員及相關(guān)公眾爭議的焦點。因此，本研究所述有關(guān)五味子的遣藥配伍規(guī)律是完全遵照中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，且經(jīng)過市場、標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)等信息驗證的挖掘信息，其公開后可變成遵循“中醫(yī)藥本色”的現(xiàn)有技術(shù)，為“非顯而易見性”的創(chuàng)造性評判提供一種較為折中、可信服的專利性評價藍(lán)本。

“劑量是中醫(yī)藥的不傳之秘”是業(yè)內(nèi)共識。專利文獻(xiàn)是一種合法私有權(quán)利的背書，為此，對于劑量這一重要的權(quán)益保護(hù)點，大多設(shè)置了多重且復(fù)雜的隱藏式的信息記載，這一特征是其與科技文獻(xiàn)信息的主要區(qū)別之一。本研究前期對于劑量配比也嘗試進(jìn)行了相應(yīng)的梳理、統(tǒng)計，由于擬分析用藥劑量信息較為復(fù)雜，需要更進(jìn)一步的篩選和分析比對，對此將在后續(xù)研究中再予以完善分析。