章涵碩，吳月蓉，夏海龍

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液科，安徽合肥 230022

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種以漿細胞惡性增殖為特征的B細胞惡性腫瘤,發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性疾病的13%，且發(fā)病率有上升趨勢。多發(fā)性骨髓瘤骨病(MBD)是MM最常見的并發(fā)癥之一，嚴重影響MM患者生存質量,骨損害的嚴重程度與MM患者生存質量和預后相關[1]。大多數(shù)MM患者在初診時即有溶骨性病變。早期診斷、盡早治療MBD對保障MM患者生存質量具有重要意義。雖然影像學檢查對MBD診斷提供了直觀證據(jù)，但是不能對MBD進行早期和精確定量評價。骨代謝標志物是評價骨組織生理代謝的指標，將其用于MM患者MBD評價的報道較少。本研究通過檢測MM患者和健康人群部分骨代謝標志物，分析了骨代謝標志物與MBD嚴重程度間的關系，旨在探討骨代謝標志物在評估MBD嚴重程度中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月至2019年12月本院血液科收治的64例MBD患者作為MBD組。MBD組患者均符合國際骨髓瘤協(xié)作組(IMWG)中的診斷標準[2]，而且通過X線攝片、CT、MRI或正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET-CT)等檢查發(fā)現(xiàn)存在多發(fā)溶骨性改變和(或)伴發(fā)骨折的嚴重骨質疏松。MBD組男39例、女25例，年齡41～83歲；按MM國際分期體系(ISS)分期[3]:Ⅰ期24例、Ⅱ期23例、Ⅲ期17例；根據(jù)MBD患者影像學檢查結果進行骨病分級：A級，僅有骨質疏松或溶骨性損害≤2處；B級，溶骨性損害≥3處或發(fā)生病理性骨折[4]。另外，選取同期于本院體檢中心體檢的31例健康者作為對照組，排除有骨質疏松癥、近期骨折及代謝性骨病者，男20例、女11例，年齡39～83歲。各組間性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

1.2方法 采集患者及健康體檢者晨間空腹靜脈血3 mL，分離出血清標本，保存于-80 ℃冰箱中。5項骨代謝標志物：N端中段骨鈣素(N-MID)、β-Ⅰ型膠原羧基端肽(β-CTX)、Ⅰ型前膠原N末端前肽(PⅠNP)、甲狀旁腺激素(PTH)、25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]采用羅氏E170全自動電化學發(fā)光儀及配套試劑進行檢測。所有檢測均在儀器定標、質控合格后進行。納入研究者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

2 結 果

2.1MBD組與對照組5項骨代謝標志物水平比較 MBD組N-MID、PTH水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；MBD組與對照組25-(OH)D3、PⅠNP、β-CTX水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組間5項骨代謝標志物水平比較[M(P25～P75)]

2.2不同ISS分期患者間5項骨代謝標志物比較 MBD組中，ISS Ⅲ期患者血清β-CTX水平高于ISS Ⅰ期患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不同ISS分期患者間其余各項骨代謝標志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同ISS分期患者間5項骨代謝標志物水平比較[M(P25～P75)]

2.3不同骨病分級患者間骨代謝標志物水平比較 MBD組中，A級和B級患者間血清25-(OH)D3、PTH、PⅠNP和β-CTX水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A級患者N-MID水平高于B級患者(P<0.05)，見表3。

表3 不同骨病分級患者5項骨代謝標志物水平比較[M(P25～P75)]

3 討 論

MBD是MM最嚴重的并發(fā)癥之一，MBD的發(fā)生可加快MM疾病進展，嚴重影響患者生活質量[5]。骨形成和骨吸收的動態(tài)平衡可以維持正常的骨穩(wěn)態(tài)。由骨髓瘤細胞和骨髓微環(huán)境產生的相關因子通過核因子κB受體活化因子(RANK)/RANK配體(RANKL)通路激活破骨細胞，抑制成骨細胞。骨穩(wěn)態(tài)的失調導致了MBD的發(fā)生。骨代謝生化標志物可反映骨吸收和骨形成活性，可用于對患者骨狀態(tài)的評估，相較于骨髓活檢及影像學檢查，具有創(chuàng)傷小、經濟以及可早期反映骨病等特點。有研究報道，骨代謝標志物可用于預測惡性腫瘤患者骨轉移骨相關事件(SRE)的發(fā)生風險以及疾病進展和預后[6]。臨床上能特異地反映骨代謝的標志物包括骨代謝調控激素，如維生素D及其代謝產物、PTH，以及骨轉換標志物(BTMs)等。BTMs可反映骨骼細胞活性與骨基質代謝水平，分為骨形成和骨吸收標志物兩類。骨吸收標志物(包括β-CTX)主要為Ⅰ型膠原的降解產物，能反映破骨細胞活性，而骨形成標志物[N-MID、PⅠNP、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(PⅠCP)]反映成骨細胞活性[7]。

25-(OH)D3是反映體內維生素D水平的金標準,其在腎1α-羥化酶的作用下轉化成1,25-二羥基維生素D3[1,25-(OH)2D3],能促進小腸絨毛上皮細胞對鈣的吸收,升高血鈣水平，增加骨密度水平。在骨組織中，生理劑量下1,25-(OH)2D3直接作用于骨的礦物質代謝，促進骨基質形成及類骨質礦化。大劑量時，1,25-(OH)2D3調節(jié)破骨細胞生成，促進骨吸收[7]。本研究中，MBD組與對照組間、不同ISS分期間、不同骨病分級間25-(OH)D3水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示維生素D水平不是影響MM發(fā)病及MBD發(fā)生、發(fā)展的主要因素。

本研究中，MBD組血清PTH水平明顯高于對照組(P<0.05)，這與BADROS等[8]的報道一致。PTH是由甲狀旁腺主細胞合成并分泌的，其在維持機體鈣磷平衡和調節(jié)骨代謝中發(fā)揮著重要作用。PTH通過直接刺激破骨細胞前體細胞，促進破骨細胞成熟并增加其破骨能力，動員骨鈣入血，導致血鈣水平升高[9]。這也解釋了部分MBD患者臨床出現(xiàn)高血鈣水平的情況。此外PTH還可與成骨細胞前體細胞及成骨細胞結合，抑制兩者活性，導致骨形成減少。有研究報道了高水平的PTH可促進漿細胞生長，促進MM的病情進展，高水平PTH者預后較差[10]。但是MM患者PTH升高的機制目前尚未被闡明，還有待進一步的研究。

N-MID是骨基質中的特異性非膠原蛋白，主要由成骨細胞產生并釋放，其他細胞(如骨髓巨噬細胞等)也可產生并釋放。血清骨鈣素水平能反映骨更新及骨轉換率，已有研究表明血中骨鈣素水平與骨形成具有良好的相關性[11]。本研究中MBD患者的血清N-MID水平高于對照組(P<0.05)，提示MBD患者相較于對照組有更高的骨轉換活性。本研究的MBD患者根據(jù)骨病嚴重程度分級，骨病較重的患者血清N-MID水平低于骨病較輕的患者(P<0.05)，這與文獻報道的結果類似[12-13]，說明N-MID水平能較好地反映MM骨破壞增加的病理改變。

β-CTX為骨吸收過程中被破骨細胞溶解的Ⅰ型膠原釋放入血的片段，由成熟膠原降解產生，其水平反映了破骨細胞骨吸收活性，即β-CTX水平升高反映骨損害的增強[13]，其升高程度與破骨細胞活性增高的程度一致。將MBD組患者按ISS分期，比較不同分期患者血清β-CTX水平。本研究發(fā)現(xiàn)，MM ISS分期較高組β-CTX水平高于ISS分期較低組(P<0.05)，結果與既往相關研究一致[14-15]。本研究表明血清β-CTX水平可以作為MM患者臨床分期的重要參考指標。

PⅠNP水平能間接反映骨形成過程中成骨細胞的活性。本研究發(fā)現(xiàn)PⅠNP在骨病較重組中的水平略低于骨病較輕組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MBD患者血清PTH及N-MID水平明顯高于同齡健康人群；β-CTX水平與MBD患者ISS臨床分期有關，N-MID水平與MBD嚴重性有關。因此，部分骨代謝生化指標可用于MBD嚴重性的評估。本研究有樣本量較少的不足，此外，筆者認為骨髓瘤細胞造成骨破壞的途徑，以及骨代謝標志物水平變化的機制還有待進一步研究。