錢夢星，楊瑜汀

1.上海長征醫(yī)院科研科，上海 200003;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海 200120

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性進(jìn)行性呼吸系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為不完全可逆性的氣流受限，導(dǎo)致呼吸功能進(jìn)行性減退。其發(fā)病機(jī)制是炎性反應(yīng)，氣道炎癥加劇，破壞肺部組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷，引起肺動脈高壓(PAH)[1-2]。PAH是引起肺源性心臟病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是影響疾病進(jìn)程和預(yù)后的危險因素，如果不積極治療，往往在2～3年內(nèi)患者會死亡[3]。因此COPD患者并發(fā)PHA的早期診斷和治療對改善預(yù)后有重要價值。肺動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖和血管重塑是發(fā)生PAH的病理生理基礎(chǔ)。白三烯B4(LTB4)是較強(qiáng)的中性粒細(xì)胞趨化因子，是導(dǎo)致氣道炎癥加劇的重要因子[4]；窖蛋白-1(Cav-1)與PAH發(fā)病機(jī)制的信號通路具有密切關(guān)系，與多種炎性因子相關(guān)[5]；利鈉肽活化酶(Corin)參與了PAH發(fā)病過程，但是否對早期診斷PAH具有價值仍不清楚。本研究檢測了COPD患者血清Cav-1、LTB4和Corin水平，旨在探討上述指標(biāo)對早期診斷COPD并發(fā)PAH的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2017年1月至2019年12月在本院就診的COPD患者共135例納入研究。根據(jù)疾病狀態(tài)將納入研究的患者分為COPD穩(wěn)定期組(60例)和COPD急性發(fā)作期(AECOPD)組(75例)。COPD穩(wěn)定期組男35例，女25例；年齡60～79歲，平均(68.94±6.61)歲；病程1～18年，(10.61±4.61)年。AECOPD組男41例，女34例；年齡60～79歲，平均(69.43±7.15)歲；病程1～18年，平均(10.18±5.13)年。另外，選取同期本院體檢健康者45例作為對照組，男29例、女16例，年齡60～79歲、平均(68.19±6.38)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他部位感染；患惡性腫瘤；患血液性疾病和免疫性疾??；有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全；患肝炎、結(jié)核等感染性疾病。3組間年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有納入研究者均知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1AECOPD患者的治療 治療方法：患者入院后予以抗炎、平喘和補(bǔ)液等對癥支持治療，如果有缺氧表現(xiàn)予以經(jīng)鼻吸氧，初始流量設(shè)置在30 L/min，并根據(jù)患者的耐受情況和血氧飽和度，逐漸增加流量(最高60 L/min)。輸出的血氧飽和度在28%～33%內(nèi)進(jìn)行調(diào)整，最終血氧飽和度的目標(biāo)為88%～92%。若血氧飽和度仍不能達(dá)到預(yù)定值，采用BiPAP無創(chuàng)呼吸機(jī)進(jìn)行治療，呼吸機(jī)(美國偉康公司，ST-D30型)參數(shù)設(shè)置為呼吸頻率8～15次/分，氧氣濃度為30%～50%，吸氣壓8～25 cm H2O,呼氣壓3～5 cm H2O，持續(xù)通氣2～4 h，每天累計時間>8 h，待病情好轉(zhuǎn)后，逐漸下調(diào)參數(shù)和縮短通氣時間，直到完全停止使用。

1.2.2COPD患者缺氧嚴(yán)重程度和PAH嚴(yán)重程度的判斷 缺氧嚴(yán)重程度的判斷：血氧分壓(SpO2)≤40 mm Hg為重度缺氧；SpO2>40～60 mm Hg為中度缺氧；SpO2>60～85 mm Hg為輕度缺氧。采用彩色超聲記錄左心室流出量，并根據(jù)公式計算肺動脈壓力，肺動脈壓力<30 mm Hg為無PAH；肺動脈收縮壓30～50 mm Hg為輕度PAH，肺動脈壓力>50～<70 mm Hg為中度PAH；≥70 mm Hg為重度PAH。

1.2.3標(biāo)本采集和指標(biāo)檢測 患者入院時抽取肘靜脈血標(biāo)本5 mL，采用離心半徑15 cm的離心機(jī)以3 000 r/min離心15 min，吸取上清液至除酶管內(nèi)，置于在-70 ℃冰箱中待測。血清Cav-1、LTB4和Corin水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行檢測。

1.3觀察指標(biāo) 觀察各組血清Cav-1、LTB4和Corin水平，分析血清Cav-1、LTB4和Corin水平與缺氧嚴(yán)重程度和PAH嚴(yán)重程度的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1各組血清Cav-1、LTB4和Corin水平比較 AECOPD組血清Cav-1和Corin水平低于COPD穩(wěn)定期組和對照組(P<0.05)，COPD穩(wěn)定期組血清Cav-1和Corin水平低于對照組(P<0.05)；AECOPD組血清LTB4水平高于COPD穩(wěn)定期組和對照組(P<0.05)，COPD穩(wěn)定期組LTB4水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清Cav-1、LTB4和Corin水平比較

2.2不同缺氧程度COPD患者血清Cav-1、LTB4和Corin水平比較 重度缺氧組血清Cav-1和Corin水平低于中度缺氧組和輕度缺氧組(P<0.05)，中度缺氧組Cav-1和Corin水平低于輕度缺氧組(P<0.05)；重度缺氧組血清LTB4水平高于中度缺氧組和輕度缺氧組(P<0.05)，中度缺氧組LTB4水平高于輕度缺氧組(P<0.05)。見表2。

表2 不同缺氧程度COPD患者血清Cav-1、LTB4和Corin水平比較

2.3不同PAH嚴(yán)重程度COPD患者血清Cav-1、LTB4和Corin水平比較 重度PAH組血清Cav-1和Corin水平低于輕度PAH組和無PAH組(P<0.05)，輕度PAH組低于無PAH組(P<0.05)；中重度PAH組血清LTB4水平高于輕度PAH組和無PAH組(P<0.05)，輕度PAH組高于無PAH組(P<0.05)。見表3。

表3 COPD患者與PAH的關(guān)系

2.4血清Cav-1、LTB4和Corin水平用于診斷COPD并發(fā)PAH的效能 血清Cav-1、LTB4和Corin水平用于診斷COPD并發(fā)PAH具有較高的效能。3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的靈敏度為90.8%，特異度為94.4%，AUC為0.972，AUC明顯大于Cav-1(Z=4.085，P<0.05)、LTB4(Z=4.464，P<0.05)和Corin(Z=2.598，P<0.05)各指標(biāo)單項(xiàng)檢測，而Cav-1、LTB4和Corin各指標(biāo)間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4、圖1。

表4 血清Cav-1、LTB4和Corin水平在預(yù)測COPD發(fā)生PAH的診斷效能

圖1 血清Cav-1、LTB4和Corin水平用于診斷COPD并發(fā)PAH的ROC曲線

3 討 論

COPD以慢性氣道炎性反應(yīng)為主要病理生理改變，具有遷延不愈，反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。COPD并發(fā)PAH是引起肺源性心臟病的關(guān)鍵一步，也是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素。因此，如何早期診斷PAH并予以預(yù)防是改善預(yù)后的關(guān)鍵[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組血清Cav-1水平明顯低于COPD穩(wěn)定期組和對照組，而且COPD穩(wěn)定期組Cav-1水平明顯低于對照組，說明血清Cav-1水平是COPD的保護(hù)因子。Cav-1主要分布于心血管系統(tǒng)，在非上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)大量Cav-1表達(dá)，其通過對細(xì)胞膜小窩構(gòu)象的調(diào)節(jié)，促進(jìn)各種趨化因子與小窩結(jié)構(gòu)的特定部位結(jié)合，起到傳導(dǎo)跨膜信號的作用[8]。本研究還發(fā)現(xiàn)COPD患者血清Cav-1水平與患者缺氧程度有關(guān)，缺氧程度越嚴(yán)重的患者，血清Cav-1水平越低。隨著COPD患者PAH嚴(yán)重程度增加，血清Cav-1水平降低，說明Cav-1水平與PAH嚴(yán)重程度有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在PAH模型動物中，血清Cav-1呈低水平。結(jié)合本研究，說明Cav-1與PAH的形成有密切聯(lián)系，可能與Cav-1能夠抑制炎性細(xì)胞的聚集和浸潤[9]，減輕氣道重塑的程度和血管內(nèi)皮的損傷有關(guān)。血清Cav-1用于COPD患者并發(fā)PAH的診斷：最佳截斷值為6.40 μg/L時，靈敏度為84.6%，特異度為77.5%，AUC為0.836，具有較高的診斷效能，與文獻(xiàn)[8]的報道一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組血清LTB4水平明顯高于COPD穩(wěn)定期組和對照組，并且LTB4水平隨著COPD患者缺氧程度的增加而升高，與PAH的嚴(yán)重程度相關(guān)，說明LTB4參與了COPD向PAH發(fā)生發(fā)展的過程。現(xiàn)已知LTB4是由上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞產(chǎn)生，對多種炎性細(xì)胞的有很強(qiáng)的趨化作用，當(dāng)LTB4與相應(yīng)的受體結(jié)合后，導(dǎo)致支氣管痙攣，血管收縮，漿液性滲出，在氣道炎性反應(yīng)中具有重要作用[10]?，F(xiàn)有研究證實(shí)，血清LTB4水平與炎癥引起氣道損傷、肺部損傷和肺功能損害具有相關(guān)性，是評價肺功能的重要生物標(biāo)志物[11]。COPD急性發(fā)作期的血清LTB4水平升高與感染有關(guān)，可能是因?yàn)長TB4能招募中性粒細(xì)胞，后者能產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，引起炎性反應(yīng)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，LTB4在診斷COPD并發(fā)PAH中具有較高的靈敏度和特異度，最佳截斷值為93.54 pg/mL，靈敏度為75.4%，特異度為84.5%，提示炎性反應(yīng)參與了PAH的形成過程。

本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組血清Corin水平明顯低于COPD穩(wěn)定期組和對照組。COPD患者血清Corin水平隨著缺氧程度增加而降低，而且隨著PAH嚴(yán)重程度的升高而降低，說明Corin參與了COPD的發(fā)生發(fā)展過程，并且與機(jī)體缺氧和PAH有關(guān)。Corin定位于染色體4p12-13，全長為4 933 bp，具有22個外顯子，由1 042個氨基酸組成[13]?，F(xiàn)已知Corin是一種2型跨膜絲氨酸蛋白酶，在心肌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，分布在人體各個組織中，以心臟的特異性最高，在血液中能夠被檢測到，其主要的功能是活化心鈉肽和腦鈉肽，從而達(dá)到調(diào)節(jié)心臟功能，參與PAH的病理過程[14]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Corin在高血壓和水鹽平衡調(diào)節(jié)方面具有明顯作用[15]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，COPD并發(fā)PAH患者血清Corin水平明顯低于單純COPD患者，并且隨著肺動脈壓力的升高而降低[16]，與本研究的結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)血清Corin的最佳截斷值為496.80 ng/L，靈敏度為92.3%，特異度為73.2%，AUC為0.890，說明血清Corin水平用于診斷COPD患者并發(fā)PAH具有較高的靈敏度和特異度。進(jìn)一步分析聯(lián)合檢測3項(xiàng)指標(biāo)的診斷效能，靈敏度為90.8%，特異度為94.4%，AUC為0.972，明顯高于各指標(biāo)單項(xiàng)檢測的AUC，說明各個指標(biāo)在診斷COPD發(fā)生PAH方面具有一定的互補(bǔ)性，但具有機(jī)制需有待進(jìn)一步研究。

總之，Cav-1、LTB4和Corin參與了COPD并發(fā)PAH的過程，用于COPD患者并發(fā)PAH的診斷具有較高的靈敏度和特異度。