張 浩，盧立杰，潘佳佳

(1.浙江省溫州市中心醫(yī)院消化內(nèi)科 325000；2.浙江省溫州市人民醫(yī)院放射科 325000)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)是世界較為常見的惡性腫瘤之一，現(xiàn)階段我國肝癌人數(shù)占全世界半數(shù)以上[1]。肝癌起病隱匿，臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，耽誤了最佳治療時(shí)機(jī)。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是臨床治療中期肝癌的推薦手段[2-3]，短期內(nèi)能夠取得較高的疾病控制率(DCR)，然而對(duì)腫瘤組織的清除能力并不完全，治療后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率高[4]。因此，尋找一種能治療不可切除HCC的有效方法，如抑制腫瘤血管再生的藥物是目前臨床研究關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究表明，肝癌細(xì)胞中環(huán)氧化酶(COX)-2呈高表達(dá)狀態(tài)，且COX-2的表達(dá)情況與肝癌細(xì)胞增殖分化、轉(zhuǎn)移級(jí)腫瘤血管新生密切相關(guān)[5]。塞來昔布作為COX-2的特異性抑制劑，可抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[6]。醋酸奧曲肽作為長效奧曲肽，是一種生長抑素，具有腫瘤抑制及免疫調(diào)節(jié)的作用，研究發(fā)現(xiàn)該類藥物可改善晚期腫瘤患者療效及生存質(zhì)量[7-8]。 TONG 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合奧曲肽、塞來昔布可發(fā)揮協(xié)同作用來抑制HCC的生長及轉(zhuǎn)移。然而這種聯(lián)合方案對(duì)中期、進(jìn)展期HCC患者的臨床療效目前仍未明確，國內(nèi)外也少見相關(guān)報(bào)道。為此，本研究以中期和進(jìn)展期HCC患者為研究對(duì)象，通過TACE、TACE聯(lián)合塞來昔布、ACE聯(lián)合塞來昔布及醋酸奧曲肽方案治療中期及進(jìn)展期HCC患者，觀察不同治療方案對(duì)其腫瘤控制情況、患者生存情況及藥物不良反應(yīng)的影響，為該類患者臨床方案選擇提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月至2017年6月在浙江省溫州市中心醫(yī)院及浙江省溫州市人民醫(yī)院確診的肝癌巴塞羅那分期(BCLC)為B、C級(jí)的患者113例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)穿刺病理組織學(xué)診斷為中期及進(jìn)展期肝癌，并符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)BCLC分期為B、C級(jí)患者；(3)所有患者行肝功能Chlid-Pugh評(píng)分低于8分；(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過4個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性消化道出血者；(2)合并肝性腦病者；(3)門體分流或離肝性血流嚴(yán)重者；(4)凝血功能異常者[血小板(PLT)<50×109/L 或凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<50%]；(5)合并心、肺、腎功能不全或者其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；(6)妊娠或哺乳期女性；(7)對(duì)本研究藥物禁忌者；(8)合并門靜脈栓癌及其他惡性腫瘤者。根據(jù)治療方式將113例肝癌患者分為TACE組(A組，n=24)、TACE+塞來昔布組(B組，n=30)、TACE+醋酸奧曲肽組(C組，n=27)、TACE+塞來昔布+醋酸奧曲肽組(D組，n=32)。4組患者性別、年齡等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 4組患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法

(1)A組：患者實(shí)施TACE治療，每2個(gè)月1次，連續(xù)治療3次，之后每3個(gè)月1次直到結(jié)束隨訪。操作方法，對(duì)患者行股動(dòng)脈穿刺插管后，通過selding法成功穿刺皮-股動(dòng)脈，插入導(dǎo)管予以肝動(dòng)脈造影，灌注表柔比星20 mg，然后注入碘化油10 mL乳液及微球顆粒進(jìn)行栓塞。(2)B組：在A組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合塞來昔布口服治療，每次200 mg，2次/天，持續(xù)3個(gè)月，之后1次/天，直至隨訪結(jié)束。(3)C組：在A組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合醋酸奧曲肽治療，30 mg皮下注射，每月1次，3個(gè)療程；之后2個(gè)月1次，3個(gè)療程；再3個(gè)月1次直至隨訪結(jié)束。(4)D組：在B組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合醋酸奧曲肽治療，治療方式同上。醋酸奧曲肽皮下注射和塞來昔布口服均在首次TACE術(shù)前1周開始執(zhí)行。

1.2.2觀察指標(biāo)

(1)腫瘤控制情況：4組患者均在治療后6個(gè)月評(píng)估其腫瘤控制情況。根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[11]，以增強(qiáng)CT進(jìn)行評(píng)估，完全緩解(CR，全部靶病灶未出現(xiàn)動(dòng)脈期增強(qiáng))、部分緩解(PR，靶病灶最大直徑較基線縮小超過30%)、穩(wěn)定(SD，靶病灶最大直徑較基線縮小20%～30%)、腫瘤進(jìn)展(PD，靶病灶最大直徑較基線增加超過20%或出現(xiàn)新病灶)。計(jì)算DCR,DCR=(CR+PR+SD)×100%/總例數(shù)。(2)生存分析：首次治療為觀察起點(diǎn)，直至疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間作為觀察末點(diǎn)，本研究隨訪截止日期為2020年6月。對(duì)全部患者進(jìn)行生存分析，計(jì)算24、36個(gè)月生存率及總生存期。(3)對(duì)患者隨訪期間不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，包括發(fā)熱、持續(xù)惡心、全身不適、食欲缺乏、各種腹痛等臨床癥候群。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 4組患者腫瘤控制情況比較

治療后6個(gè)月，A、B、C、D組患者DCR分別為45.83%、50.00%、51.85%、78.12%，A、B、C組患者DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，D組患者DCR明顯高于A、B、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 4組患者腫瘤控制情況比較

2.2 4組患者生存情況比較

D組患者24、36個(gè)月生存率及總生存期均明顯優(yōu)于A、B、C組(P<0.05)，而A、B、C組患者24、36個(gè)月生存率及總生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1、表3。

圖1 4組患者生存分析曲線

表3 4組患者生存情況比較

2.3 4組患者不良反應(yīng)比較

隨訪期間，各組患者發(fā)熱、持續(xù)惡心、食欲缺乏、腹痛及手足反應(yīng)等不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 4組患者不良反應(yīng)的比較[n(%)]

3 討 論

現(xiàn)階段TACE是治療中期HCC的主要手段，盡管能使患者臨床獲益，然而會(huì)出現(xiàn)殘留癌，致使后期癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。有研究報(bào)道，TACE聯(lián)合貝伐單抗、索拉菲尼等抗血管藥物在進(jìn)展期HCC臨床療效并不理想[12-15 ]，且藥物費(fèi)用高，加之嚴(yán)重的藥物毒副作用在臨床推廣普及中具有一定局限性。

SUI等[16]研究證實(shí)，COX抑制劑可下調(diào)裸鼠肝癌細(xì)胞中血管生長因子的表達(dá)，抑制腫瘤血管新生，進(jìn)而起到延緩腫瘤生長的作用。COX-2作為前列腺素合成的限速酶，在正常組織中不表達(dá)或表達(dá)甚微，而在腫瘤組織高表達(dá)，說明COX-2和腫瘤的發(fā)病進(jìn)展密切相關(guān)[17]。塞來昔布可抑制COX-2的表達(dá)，具有抗腫瘤血管新生的作用。馮華等[18]研究報(bào)道，塞來昔布可有效抑制肝癌細(xì)胞系HepG2細(xì)胞增殖，降低腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達(dá)，以及誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，并具有劑量和時(shí)間依賴性。然而關(guān)于塞來昔布對(duì)肝癌患者臨床相關(guān)報(bào)道較少。生長抑素屬于神經(jīng)肽類，于體內(nèi)廣泛分布，具有多種生理學(xué)功能，如抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等；多數(shù)HCC患者可檢測到其體內(nèi)生長抑素受體(SSTR)的高表達(dá)，且SSTR的表達(dá)水平與HCC患者病情和預(yù)后密切相關(guān)[19]。多項(xiàng)報(bào)道顯示，短效奧曲肽(善寧)、長效奧曲肽(醋酸奧曲肽)在晚期HCC療效上有一定差異，且對(duì)肝癌患者生存期均有一定延長[20-22]。故本研究推測TACE聯(lián)合腫瘤血管抑制劑及生長素抑制劑可能是治療肝癌術(shù)后病灶殘留的有效手段。

本研究結(jié)果顯示，D組DCR明顯高于其他3組。表明在TACE治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合塞來昔布、醋酸奧曲肽可提高對(duì)中期及進(jìn)展期肝癌患者的DCR，對(duì)改善患者的預(yù)后具有積極意義。這可能是由于塞來昔布抑制COX-2的表達(dá)，進(jìn)而起到降低血管新生相關(guān)因子的表達(dá)水平，加之醋酸奧曲肽進(jìn)一步起到腫瘤細(xì)胞增殖抑制及促凋亡的作用[23]。因此，聯(lián)合二者對(duì)降低腫瘤血供及殘留病灶轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有促進(jìn)作用。本研究生存分析結(jié)果顯示，D組24、36個(gè)月生存率及總生存期均明顯優(yōu)于A、B、C組(P<0.05)，而A、B、C組組間上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明在TACE治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合塞來昔布+醋酸奧曲肽可一定程度延長患者生存時(shí)間，對(duì)提高患者的生存質(zhì)量具有積極意義。另外，本研究中4組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明該聯(lián)合方案具有一定安全性及可靠性。

綜上所述，TACE聯(lián)合塞來昔布及醋酸奧曲肽治療中期及進(jìn)展期肝癌患者，可有效改善患者腫瘤控制效果，并提高患者的生存質(zhì)量，不良反應(yīng)增加不明顯，具有一定安全性及可靠性，值得臨床推廣及應(yīng)用。然而本研究存在一定不足之處，所納入樣本量有限，后續(xù)研究可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本以明確該方案對(duì)中期及進(jìn)展期肝癌患者療效的安全性及有效性。