周春梅 肖 洋 路 波 袁秋貞 祁海燕 杭 程 成路平 王高雷

1.陜西省中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，陜西西安 710003；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌二科，陜西西安 710003

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是慢性腎臟病和終末期腎病發(fā)生的主要原因[1]。中醫(yī)藥在改善DN 患者癥狀、降低蛋白尿、保護腎臟功能及延緩病情進展等方面具有一定的優(yōu)勢[2]。國家專利中藥復(fù)方為臨床過程中反復(fù)驗證所總結(jié)出的有效方劑。目前我國中藥專利轉(zhuǎn)化率較低[3]。因此，對專利中藥復(fù)方的用藥規(guī)律進行研究以及對新藥的研發(fā)具有重要的意義。本研究擬通過對國家專利數(shù)據(jù)庫治療DN 的中藥復(fù)方用藥規(guī)律進行挖掘，為中醫(yī)藥治療DN 提供思路，為研發(fā)治療DN 的新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫自2000 年1 月1 日至2020 年12 月31 日公開發(fā)表的所有治療DN 的專利中藥復(fù)方。

1.2 檢索方法

進入專利數(shù)據(jù)庫高級檢索界面，選擇“摘要”，以“糖尿病腎病”AND“中藥”為檢索詞，檢索出所有公開發(fā)表的專利復(fù)方。

1.3 納入標準

①專利的適應(yīng)證主要用于治療DN；②藥物組成不少于2 味藥。

1.4 排除標準

①專利中僅有活性成分提取方法或質(zhì)量質(zhì)控方法；②藥物組合、制備方法分開申請的專利，錄入時只取1 次。

1.5 中藥規(guī)范

藥物名稱、藥性、分類等均以《中藥學(xué)》[4]、《中華人民共和國藥典》[5]為標準予以統(tǒng)一。

1.6 資料輸入

將符合研究標準的方劑由雙人（一人錄入，一人核對）錄入中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5。

1.7 數(shù)據(jù)處理

運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 中 “方劑統(tǒng)計”及“方劑分析”模塊，對藥物進行頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律及新方分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計

共檢索出治療DN 的專利263 項，篩選出符合條件的專利復(fù)方214 條。經(jīng)頻次統(tǒng)計，涉及中藥374 種，共使用頻次2233 次，使用頻次≥22 次（占比＞1%）的中藥有25 種，見表1。對上述25 種中藥進行分類及排序，見圖1。排名前三的中藥類別依次為補虛藥、活血化瘀藥、收澀藥。

表1 藥物頻次統(tǒng)計（頻次≥22 次）

圖1 藥物頻次分布（頻次≥22 次）

2.2 性味、歸經(jīng)統(tǒng)計

對所有藥物的藥性進行分析統(tǒng)計，四氣以溫性、寒性、平性為主，五味以甘味、苦味、辛味為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)為主。見圖2～4。

圖2 四氣統(tǒng)計

圖3 五味統(tǒng)計

圖4 歸經(jīng)統(tǒng)計

2.3 組方規(guī)律分析

將支持度設(shè)為32、置信度設(shè)為0.6，得出常用藥對7 個，應(yīng)用“組方規(guī)律”模塊進行分析，涉及藥物8 味，見表2。使用網(wǎng)絡(luò)圖展示，見圖5。

圖5 常用組合藥物的網(wǎng)絡(luò)展示圖

表2 組方規(guī)律分析

2.4 新方分析

設(shè)置相關(guān)度為8，獎懲度為3，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出新處方藥物核心組合8 個。見表3。核心組合基礎(chǔ)上，基于無監(jiān)督的熵層次聚類方法進一步分析，得到新處方4 個，分別為：墨旱蓮，蒲黃，決明子，虎杖，川牛膝；蒼術(shù)，澤蘭，虎杖，桑葚，狗脊；三七，銀杏葉，野菊花，荷葉；牛蒡子，枸杞子，甘草，茯苓，熟地黃，山茱萸，山藥。

表3 新方分析

3 討論

DN 是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，給DN 患者帶來嚴重的危害及經(jīng)濟負擔[6-7]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯藥、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑能夠在一定程度上延緩DN 進程[8-9]，但其作用效果有限，且存在部分不良反應(yīng)[10]。中醫(yī)藥治療DN 優(yōu)勢在于不僅能改善患者的臨床癥狀，還能通過多途徑延緩病情進展[11]。

本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 對治療DN的專利復(fù)方進行分析，使用排名前五的中藥有黃芪、丹參、山藥、大黃、山茱萸?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪主要含有黃芪多糖、黃酮類化合物、黃芪皂苷等[12]活性成分，上述活性成分可以通過抑制腎臟纖維化[13]、調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[14]、抗炎[15]、抑制足細胞凋亡[16]、調(diào)節(jié)糖脂代謝[17]等多途徑改善腎功能，減緩DN 進展。丹參主要含有丹參酚酸類和丹參酮類物質(zhì)[18]，丹酚酸和丹參酮均可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β1 來減緩DN 的進程，降低尿蛋白排泄率、血管緊張素水平等[19]。山藥多糖是山藥主要活性成分之一，具有降糖、抗氧化等作用[20]，通過抑制AR/P38 MAPK/CREB 信號通路可對DN 小鼠腎功能有一定的保護作用[21]。大黃素可通過多種途徑減少DN 小鼠的尿白蛋白，抑制足細胞凋亡、系膜細胞增殖和細胞外基質(zhì)的分泌，促進系膜細胞凋亡，抵抗腎臟纖維化[22]。山茱萸中含有的主要成分馬錢苷、梓醇能改善晚期糖基化終末產(chǎn)物引起的系膜細胞線粒體損傷，從而抑制系膜細胞增殖，改善腎臟纖維化，減輕DN 病變[23]。

從藥物的使用頻次及藥性理論來看，四氣排名前三的依次為溫、寒、平，五味排名前三的依次為甘、苦、辛，歸經(jīng)排名前三的依次為肝、脾、腎，提示DN 病性復(fù)雜，病位主要在肝、脾、腎，治療可采用補法、瀉法或攻補兼施的方法，符合臨床實際。但在病位認識上，醫(yī)家中絕大多數(shù)認為在肝、脾、腎三臟，尤以脾、腎兩臟為主[24]。根據(jù)本研究提示，在治療DN 時，應(yīng)兼顧到肝，甚至應(yīng)把治“肝”放到首位，這與李平教授團隊創(chuàng)造性地提出“從肝論治”DN 的理論不謀而合[25]。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析出常用藥對7 對，使用頻率由高到低依次為補氣活血、補氣、補氣瀉濁、補氣固精、補氣利水、益氣養(yǎng)陰的藥對。提示治療DN 時當以補虛為主，兼顧祛除瘀血、濁邪、水濕等病理產(chǎn)物。與大多數(shù)醫(yī)家認為的DN 的病機觀點相吻合，即“本虛為疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，病理為糖尿病發(fā)生和進展的病因和結(jié)果”[26]。提示我們在臨床用藥時當緊扣病機，標本兼顧。

進一步通過熵聚類方法分析出的4 個新方具有補益肺脾肝腎、利水滲濕、宣肺散邪的功效，均以補虛祛邪為法立方，補虛以補氣、補肝腎為主，祛邪以活血、利濕、清熱為主，符合DN 發(fā)病的病機[28]，可供臨床參考。

本研究通過對近20 年治療DN 的專利中藥復(fù)方進行挖掘分析，用藥規(guī)律及得出的新方均符合DN 臨床實際。無論從現(xiàn)代藥理學(xué)研究，還是從中醫(yī)理論來看，這些規(guī)律均可為DN 的治療提供思路。但很多復(fù)方?jīng)]有限定治療DN 的分期及明確具體證候，臨床使用過程中需謹守病機，辨證選方。同時，希望能有更多的科研機構(gòu)或臨床機構(gòu)以臨床療效為切入點，對DN的專利復(fù)方加強臨床和基礎(chǔ)研究，篩選出療效確切的復(fù)方，轉(zhuǎn)化成新藥，為DN 患者的康復(fù)作出貢獻。