許 蕾 朱 蕓 張 昊

1.濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院研究生院，山東濰坊 261053；2.山東省濰坊市人民醫(yī)院風濕免疫科，山東濰坊 261041

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種B 淋巴細胞刺激物（B lymphocyte stimulator，BlyS）過度表達和自身抗體產(chǎn)生過多為特征的自身免疫性疾病[1]。激素、抗瘧藥及免疫抑制劑是目前臨床中治療SLE 的標準治療（stand of care，SoC）[2]，然而長期應用藥物毒副作用及器官損害風險的增加[3]。貝利尤單抗（Belimumab，Benlysta；GlaxoSmithKline）是目前唯一獲得批準的用于治療SLE 的靶向生物制劑[2]，可抑制BlyS，減少自身抗體的產(chǎn)生，降低器官損害發(fā)生風險[4]，其有效性及安全性已經(jīng)在國外的研究中得到證實[5-7]。本研究旨在探討貝利尤單抗治療中國SLE 的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年9 月至2020 年8 月山東省濰坊市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）風濕免疫科確診為SLE患者共42 例，按照治療方案將患者分為兩組：SoC 組21 例，其中男1 例，女20 例；年齡15～55 歲，平均（30.86±12.06）歲；病程1～20 年，平均（8.71±4.55）年；Belimumab 組21 例，男2 例，女19 例；年齡12～56歲，平均（34.05±10.16）歲；病程1～22 年，平均（9.57±5.30）年。納入標準：符合2019 年歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）和美國風濕病學會（ACR）推薦的SLE 分類標準[8]。排除標準：重度活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動性狼瘡腎炎、肝炎病毒感染等，以上研究者均簽署知情同意書，且研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審批。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

SoC 組僅使用標準治療，在起始時給予潑尼松（藥品名：醋酸潑尼松片，浙江仙琚制藥股份有限公司；批號：191109），起始劑量為5～50 mg/d；羥氯喹（藥品名：紛樂，上海上藥中西制藥有限公司；批號：190370）0.4 g/d。他克莫司（藥品名：賽福開，杭州中美華東制藥有限公司；批號：200764）1 mg/d。Belimumab組在SoC 組基礎上加用貝利尤單抗（藥品名：Benlysta，GlaxoSmithKline；批號：WA7K）10 mg/kg，在第0、2、4、8，12、16、20、24 周給予靜脈滴注。兩組在治療過程中依據(jù)病情酌情調(diào)整藥物，定期檢測相關免疫學指標。

1.3 觀察指標及檢測方法

治療24 周前后比較兩組檢驗指標，如補體C3（正常值0.79～1.52 g/L）、補體C4（正常值0.16～0.38 g/L）、免疫球蛋白G（IgG，正常值7.51～15.6 g/L），在每次給藥前2 h 取外周靜脈血，補體、免疫球蛋白的檢測采用免疫比濁法，檢測試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司，批號：20191009）。觀察治療前后兩組激素劑量。觀察治療前后兩組臨床癥狀情況，包括皮疹、口腔潰瘍并進行疾病活動度指數(shù)（SLEDAI）評分[9]。治療24 周后評價兩組的臨床療效：參照《2020 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南標準》[10]，比較兩種治療方式下患者臨床總有效率，顯效：治療后患者臨床癥狀完全消失，補體、免疫球蛋白等檢測指標也恢復正常；有效：患者癥狀得以有效緩解，免疫學指標改善1/3 及以上；無效：患者治療之后臨床癥狀未改善甚至出現(xiàn)惡化，血清學指標未改善甚至加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應：頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、感染。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用Kolmogorov-Smimov 進行正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩檢驗檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，T ＜5 連續(xù)校正卡方，應用Fisher 精確概率法。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，Belimumab 組總有效率高于SoC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后免疫指標的比較

治療前兩組各免疫指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療后兩組C3、C4 高于治療前，IgG 低于治療前，且Belimumab 組補體C3、C4 高于SoC 組，IgG低于SoC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后免疫學指標比較（g/L，）

表3 兩組治療前后免疫學指標比較（g/L，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05，aaP ＜0.01；與SoC 組治療后比較，bP ＜0.05。IgG：免疫球蛋白G

2.3 兩組治療前后激素劑量比較

治療前兩組激素劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），治療后兩組激素劑量低于之治療前，且Belimumab 組低于SoC 組差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后激素劑量比較（mg/d，）

表4 兩組治療前后激素劑量比較（mg/d，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05

2.4 兩組治療前后SLEDAI 評分比較

治療前兩組SLEDAI 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），治療后兩組SLEDAI 評分低于治療前，且Belimumab 組低于SoC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后SLEDAI 評分比較（分，）

表5 兩組治療前后SLEDAI 評分比較（分，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)

2.5 兩組患者不良反應比較

兩組治療過程中均未見到嚴重的不良反應的發(fā)生；治療后，Belimumab 組出現(xiàn)感染3 例、發(fā)熱1 例，總發(fā)生率為19.05%（4/21）。SoC 組感染5 例、發(fā)熱3 例，總發(fā)生率為38.10%（8/21）。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

3 討論

SLE 是一種復雜的慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚不完全清楚，有研究通過實驗發(fā)現(xiàn)SLE 患者血清中BlyS 水平較正常組明顯升高，造成B 淋巴細胞在SLE 患者中過表達，提示BlyS 可能是SLE 中潛在的重要治療靶點[11-12]。Nakayamada 等[13]發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗可以與BlyS 結合，抑制B 細胞的活化，減少自身抗體的產(chǎn)生。

國外大量的試驗均證實使用貝利尤單抗可以減少激素劑量，減少疾病復發(fā)，且具有良好的安全性[14-16]，但目前貝利尤單抗治中國SLE 患者的療效和安全性鮮有報道。本研究將Belimumab 組的患者與SoC 組的患者進行了對照研究，兩組的性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。兩組治療后補體、免疫球蛋白、SLEDAI 評分均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；Belimumab 組補體及免疫球蛋白指標改善較SoC 組明顯，且疾病活動度低于SoC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），兩組激素劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），暫不考慮激素所致兩組血清學指標的差異，提示貝利尤單抗在改善低補體、高球蛋白血癥及降低疾病活動度方面的治療效果顯著。但本研究樣本量少、觀察時間短，仍需大規(guī)模、長期的臨床研究論證。

激素和免疫抑制劑作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的基礎藥物，長期應用副作用大，貝利尤單抗可以減少激素和免疫抑制劑的使用，從而減少藥物的不良反應，延緩疾病進展[5-6]。有研究認為盡早的使用貝利尤單抗可以最大限度地發(fā)揮其治療SLE 的作用[17-19]。國外研究發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗治療的常見不良反應有病毒性上呼吸道感染、腹瀉，在隨訪時發(fā)現(xiàn)病毒感染-特別是EB 病毒感染易導致疾病的活動[20]，本研究中使用Belimumab 組的患者出現(xiàn)感染、發(fā)熱，完善相關化驗提示EB 病毒抗體陽性，給予抗病毒治療后癥狀好轉。

過去對于SLE 的治療多以延長患者生存期為目的[21]，隨著人們對其發(fā)病機制的進一步研究及治療方法的改善[22]，實現(xiàn)疾病的持續(xù)緩解為治療的理想狀態(tài)，但其很難實現(xiàn)[23-24]。目前認為SLE 的治療目標達到的最低疾病活動水平，降低器官損害，改善預后[25]。

綜上所述，本研究初步顯示貝利尤單抗+SoC 治療SLE 可以更良好地降低疾病活動度，減少疾病復發(fā)，其安全性仍在進一步的臨床隨訪中。由于本研究樣本量小，貝利尤單抗治療中國SLE 患者的安全性和有效性仍需大規(guī)模臨床試驗研究。