羅湘蘭，宋 利，符 霞，2，3*，全梓林，趙立艷，崔冬梅，彭銀燕，陳 誠，馮仲林，陶一鳴，葉智明，梁馨苓

1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣東 510000；2.南方醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院；3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院

維持血管通路功能正常對終末期腎病（end?stage renal disease,ESRD）病人至關(guān)重要[1?2]。應(yīng)用動靜脈內(nèi)瘺（arteriovenous fistula,AVF）作為血管通路的維持性血液透析病人透析充分性及存活壽命明顯提高[3?4]。隨著人口老齡化以及糖尿病、冠心病等疾病發(fā)病率的增加，動靜脈內(nèi)瘺功能不良發(fā)生率逐漸增多，需要借助技術(shù)手段干預(yù)才能維持動靜脈內(nèi)瘺通暢[5?6]。常見的干預(yù)方法包括經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty,PTA）、手術(shù)取栓治療和經(jīng)皮腔內(nèi)尿激酶溶栓治療[7]。有文獻報道，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后動靜脈內(nèi)瘺1 年通暢率為60%～65%[8]。本中心自2016 年開展經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形治療至今，進行回顧性隊列研究，旨在探討經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、手術(shù)取栓和經(jīng)皮腔內(nèi)尿激酶溶栓治療動靜脈內(nèi)瘺功能不良后2 年通暢率。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性隊列研究設(shè)計，收集2016 年1 月1 日—2017 年6 月1 日在廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心行維持性血液透析的所有病人（n=537）的資料?；€數(shù)據(jù)由血液透析室信息管理系統(tǒng)（i?DiaPro 血液凈化電子病例系統(tǒng)）導(dǎo)出。本研究遵循醫(yī)學(xué)倫理學(xué)基本原則，獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[倫理批準(zhǔn)文號：2016329H(R1)]。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人年齡≥18歲；采用動靜脈內(nèi)瘺作為血管通路；動靜脈內(nèi)瘺首次出現(xiàn)功能不良（血栓閉塞或血管狹窄伴有內(nèi)瘺流量不足）；病人診斷為尿毒癥需要長期維持性透析治療；在本中心連續(xù)透析治療至少6 個月以上；簽署血液凈化知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18 歲；未簽署血液凈化知情同意書；資料不完整，無法回顧既往資料；透析血管通路采用直穿方式或中心靜脈留置導(dǎo)管；動靜脈內(nèi)瘺功能不良病人于干預(yù)后在本中心透析時間不足1 周轉(zhuǎn)其他中心透析病人；血管通路干預(yù)后半年內(nèi)轉(zhuǎn)腹膜透析或腎移植病人；動靜脈內(nèi)瘺血栓形成時間超過1 周；動靜脈內(nèi)瘺合并嚴重感染。動靜脈內(nèi)瘺首次出現(xiàn)功能不良且符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的病人133 例，其中血栓閉塞99 例，血管狹窄伴有內(nèi)瘺流量不足34 例，均簽署血液凈化知情同意書。病人年齡（61.6±16.7）歲，透析時間[50.00（29.00,85.00）]個月，內(nèi)瘺使用時間[2.5（1.4,4.8）]年。其中男73 例（54.9%），合并糖尿病腎病88 例（66.2%），合并冠心病104 例（78.2%）。

1.2 方法

1.2.1 分組、處理及隨訪方法 根據(jù)病人動靜脈內(nèi)瘺首次出現(xiàn)功能不良時干預(yù)方法分為3 組：單純尿激酶溶栓組（68 例）、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組（39 例）和外科手術(shù)取栓組（26 例），處理方法及隨訪情況見圖1。3 組病人基線資料比較見表1。

圖1 動靜脈內(nèi)瘺并發(fā)癥處理方法分組及隨訪情況

1.2.2 治療方法

1.2.2.1 尿激酶溶栓方法 取7 號頭皮穿刺針，選擇近動脈吻合口端血管或血栓前端處，以30°～45°穿刺，針尖斜面向上，順血流方向進針，針尖抵達血栓前端（超聲確認針頭位置）。穿刺成功后可抽出深紅色液體或可見7 號頭皮穿刺針內(nèi)有血液波動。當(dāng)血栓較長時（4.5 cm），采用雙針法局部尿激酶溶栓術(shù)，血栓中段穿刺（逆血流或順血流方向進針）。

1.2.2.2 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù) 彩色多普勒超聲或血管造影明確動靜脈內(nèi)瘺狹窄或血栓部位。距離狹窄部位5～8 cm 處對瘺管進行順行性或逆行性穿刺，穿刺成功后插入導(dǎo)絲置入6F 導(dǎo)管鞘，退出導(dǎo)絲，經(jīng)鞘管注入普通肝素(60.25 U/kg)，經(jīng)導(dǎo)管鞘置入0.889 mm 的超滑泥鰍導(dǎo)絲，根據(jù)超聲測量的血管直徑選擇球囊(與狹窄相連正常的血管直徑與球囊直徑比例為1∶1.1)，沿導(dǎo)絲置入球囊至狹窄病變部位，1 個部位反復(fù)擴張3 次左右，每次持續(xù)60 s 左右，擴張壓力14～16 atm(1 atm=101.325 kPa)，壓力緩慢增加，直至球囊壓跡消失。治療結(jié)束后荷包縫合止血。術(shù)后口服抗血小板藥物治療3 個月。

1.2.2.3 外科手術(shù)取栓方法 病人取仰臥位，取內(nèi)瘺吻合口近心端l～2 cm 處縱向切開皮膚，解剖血管后，在頭靜脈近心端距離血栓2～3 cm 處做橫向切口，選用大小適合的Fogarty 導(dǎo)管(自體動靜脈內(nèi)瘺3F 或4F，移植物動靜脈內(nèi)瘺4F 至6F)，將導(dǎo)管穿過血栓，然后充起球囊，利用水囊對栓子的牽拉作用將血栓取出，此過程重復(fù)2 次或3 次，以頭靜脈遠心端有搏動性噴血為止，縫合頭靜脈橫行切口。術(shù)后常規(guī)低分子肝素鈣抗凝72 h，前列地爾擴張血管，72 h 后氯吡格雷及阿司匹林抗血小板治療3 個月。

1.2.3 干預(yù)成功判斷標(biāo)準(zhǔn) 干預(yù)后聽診內(nèi)瘺聞及雜音、觸診震顫恢復(fù)；彩色多普勒超聲檢查提示內(nèi)瘺血管中有連續(xù)血流通過，血栓明顯減少或消失；PTA 手術(shù)后造影或超聲檢查證實狹窄率<30%；溶栓后可以完成1 次透析治療，血流量可以達到180 mL/min 以上，至少完成1 次透析。

1.2.4 收集數(shù)據(jù) 收集透析病人動靜脈內(nèi)瘺功能不良行干預(yù)治療前數(shù)據(jù)。病人基線數(shù)據(jù)均由血液透析信息管理系統(tǒng)導(dǎo)出，數(shù)據(jù)包括：人口學(xué)資料（性別、年齡、基礎(chǔ)病等），是否合并糖尿病，動靜脈內(nèi)瘺使用時間，實驗室檢驗結(jié)果；收集病人術(shù)后首次透析治療前后及透析中最低血壓；病人動靜脈內(nèi)瘺功能不良進行干預(yù)后隨訪至2019 年6 月1 日，觀察內(nèi)瘺是否通暢，后續(xù)出現(xiàn)并發(fā)癥時間、干預(yù)方法及通路失功情況。

1.2.5 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為干預(yù)治療后2 年內(nèi)瘺次級通暢率；次要觀察指標(biāo)為干預(yù)后技術(shù)成功率和動靜脈內(nèi)瘺干預(yù)后失功的影響因素。

1.2.6 統(tǒng)計學(xué)方法 定量資料采用Shapiro?WilkW檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性。正態(tài)分布定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析或t檢驗；非正態(tài)分布定量資料采用M（P25,P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；定性資料采用例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。單因素分析P<0.05 的變量選入COX 比例風(fēng)險模型，其中血鈣、血磷和鈣磷乘積根據(jù)中位數(shù)轉(zhuǎn)換為二分類變量，動靜脈內(nèi)瘺使用時間根據(jù)是否<3 年和>6 年轉(zhuǎn)換為三分類變量。將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量可以避免共線性對模型的影響。經(jīng)過其他因素校正后，分析不同干預(yù)治療對病人血管通路2 年次級通暢率的影響。以單純尿激酶溶栓組作為參考，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組和外科手術(shù)取栓組作為啞變量選入Cox 比例風(fēng)險模型計算組間比較的風(fēng)險比（hazard ratio,HR）及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。血管通路2 年次級通暢率組間比較采用Kaplan?Meier 生存分析和Log?rank 檢驗，生存圖繪制采用GraphPad Prism 軟件(GraphPad Software,version 6.1.0 for Windows,San Diego，CA，USA)。雙側(cè)概率P<0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，數(shù)據(jù)分析采用R 軟件(version 3.5.0,Vienna,Austria.Copyright c 1999?2018 R Core Team)。

2 結(jié)果

2.1 3 組干預(yù)成功率比較（見表2）

表2 3 組干預(yù)成功率比較單位：例（%）

2.2 主要觀察指標(biāo) 動靜脈內(nèi)瘺功能不良干預(yù)治療后隨訪2 年，單純尿激酶溶栓組內(nèi)瘺失功31 例(45.6%)，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組內(nèi)瘺失功10 例（25.6%），外科手術(shù)取栓組內(nèi)瘺失功6 例（23.1%），3 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.040）。內(nèi)瘺功能正常組與內(nèi)瘺失功組臨床資料比較見表3。干預(yù)后3 組動靜脈內(nèi)瘺使用時間：經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組內(nèi)瘺的使用中位時間為[1.24（0.50，2.00）]年，單純尿激酶溶栓組內(nèi)瘺的使用中位時間為[0.59（0.32，0.96）]年，外科手術(shù)取栓組內(nèi)瘺的使用中位時間為[1.18（0.63，2.00）]年，3 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008）。Kaplan?Meier 生存分析（Log?rank 檢驗）顯示：3 組間動靜脈內(nèi)瘺2 年累積通暢率無統(tǒng)計學(xué)差異，HR（95%CI）為0.791（0.509,1.228），P=0.227，見圖2。與單純尿激酶溶栓組比較，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組：HR（95%CI）=0.85（0.411，1.753），P=0.657；外科手術(shù)取栓組：HR（95%CI）=0.475(0.198，1.140)，P=0.095。通過COX 比例風(fēng)險模型并經(jīng)過動靜脈內(nèi)瘺使用時間、血鈣、血磷和鈣磷乘積校正后，外科手術(shù)取栓組動靜脈內(nèi)瘺2 年累積通暢率高于單純尿激酶溶栓組[HR（95%CI）=0.31（0.11，0.82），P=0.02]，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組與單純尿激酶溶栓組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR（95%CI）=0.60(0.26，1.38)，P=0.23]。多因素分析顯示，內(nèi)瘺使用時間≥3 年和鈣磷乘積≥66 mg2/dL2與內(nèi)瘺干預(yù)后2 年失功率相關(guān)，見圖3。

圖2 3 組動靜脈內(nèi)瘺功能不良干預(yù)后次級通暢率

圖3 多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型的危險比森林圖

表3 干預(yù)后影響動靜脈內(nèi)瘺2 年通暢率的單因素分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與單純尿激酶溶栓組相比，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和外科手術(shù)取栓治療可以改善內(nèi)瘺2 年通暢率。多因素分析調(diào)整動靜脈內(nèi)瘺使用時間、血鈣、血磷和鈣磷乘積對內(nèi)瘺通暢率的影響后，外科手術(shù)取栓治療可以顯著改善動靜脈內(nèi)瘺2 年累積通暢率[HR(95%CI)為0.31(0.11，0.82)，P=0.02]。

3.1 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療后需要加強動靜脈內(nèi)瘺功能隨訪和管理 動靜脈內(nèi)瘺最常見的功能不良為血管狹窄[9?10]。狹窄不僅會引起內(nèi)瘺術(shù)后成熟失敗，嚴重時會引起流量不足，導(dǎo)致血栓形成。目前，動靜脈內(nèi)瘺功能不良病人越來越多地采用經(jīng)皮血管腔內(nèi)治療技術(shù)，如單純尿激酶溶栓、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和Fogarty 導(dǎo)管手術(shù)取栓，但干預(yù)后內(nèi)瘺功能不良復(fù)發(fā)率較高[11?12]。本研究中經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組均采用普通球囊進行擴張，術(shù)后6 個月、12 個月、18 個月和24 個月內(nèi)瘺次級通暢率分別為83.5%、80.3%、80.3% 和48.2%。從圖2 生存曲線下降趨勢可以看出，干預(yù)后18～24 個月，內(nèi)瘺功能不良的再發(fā)生率增加，由于經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)費用較高，技術(shù)普及率較低，隨訪不及時且病人不愿意承受再次的擴張性疼痛，導(dǎo)致該組部分病人沒有接受再次經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)干預(yù)。Swinnen 等[13]研究顯示，紫杉醇藥物洗脫球囊可以顯著降低經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再次狹窄率，內(nèi)瘺使用時間平均延長32 個月。該研究中藥物球囊經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后，6 個月和12 個月通暢分別為76.4%（52/68）和36.7%（25/68），非藥物球囊擴張組為46.6%（28/60）和23.3%（14/60），P<0.05。藥物球囊經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)干預(yù)后再狹窄時間為（42.39±4.67）個月，普通球囊擴張后為（10.14±0.86）個月。普通球囊經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后隨訪6 個月，擴張?zhí)幯苤睆矫總€月縮?。?.19±0.05）mm，血流量每個月減少（36.89±11.77）mL/min。本中心血管通路小組建立內(nèi)瘺干預(yù)后隨訪數(shù)據(jù)庫，病人出院后出現(xiàn)通路并發(fā)癥時可以馬上聯(lián)系通路小組的聯(lián)絡(luò)員，及時進行干預(yù)，制定個性化的護理穿刺計劃，提高內(nèi)瘺的通暢率，保護透析病人的血管資源。干預(yù)后是否服用抗血小板藥物目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，Swinnen 等[13]研究中所有病人行經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后均接受1 個月的抗血小板藥物治療，大多數(shù)情況下使用阿司匹林100 mg/d 或氯吡格雷75 mg/d。本研究中接受經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組病人使用抗血小板藥物的劑量較小，服藥時間不足1 個月，可能也是影響經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)干預(yù)后效果的重要因素。

3.2 經(jīng)皮腔內(nèi)血管治療技術(shù)可以減少動靜脈內(nèi)瘺功能不良引起的導(dǎo)管使用率 移植物動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous graft,AVG)術(shù)后1 年血栓發(fā)生率高達75%[14]，病人的治療成本明顯增加。如果不能及時清理通路內(nèi)血栓，恢復(fù)通路功能，往往需要臨時置管治療[15?16]。本研究單純尿激酶溶栓組干預(yù)成功53 例（77.9%），經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組干預(yù)成功36 例（92.3%），外科手術(shù)取栓組干預(yù)成功23 例（88.4%），有效減少了導(dǎo)管使用率，降低了透析病人的治療成本。

3.3 嚴重內(nèi)瘺狹窄采用手術(shù)重建吻合口處理的效果 內(nèi)瘺嚴重狹窄（血管內(nèi)徑小于1 mm 且狹窄長度超過3 cm）時，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)中導(dǎo)絲往往較難通過狹窄部位導(dǎo)致手術(shù)失敗。內(nèi)瘺嚴重狹窄主要由血管鈣化引起時，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)效果欠佳。Murphy 等研究顯示，內(nèi)瘺狹窄手術(shù)重建吻合口術(shù)后6 個月、12 個月的次級通暢率分別為67%和50%[13]，低于本研究外科手術(shù)取栓術(shù)后6 個月、12 個月次級通暢率及經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后6 個月、12 個月的次級通暢率。提示經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后6～12 個月需要關(guān)注血管再狹窄，通過加強穿刺前護理評估，每月隨訪和超聲檢查可以盡早發(fā)現(xiàn)內(nèi)瘺功能異常，及時進行有效干預(yù)。

綜上所述，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、手術(shù)取栓治療可以改善動靜脈內(nèi)瘺功能不良后2 年通暢率，術(shù)后加強鈣磷管理，有助于改進干預(yù)效果。本研究為回顧性觀察性隊列設(shè)計，由于樣本量較小，結(jié)論還需要更大樣本的前瞻性研究進一步驗證。