林伯輝，區(qū)奕猛

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽外科，廣州 510000

全球范圍而言，肝癌在腫瘤發(fā)病率中排在第六位，在腫瘤相關(guān)死亡率中排第四位，世界衛(wèi)生組織估計，2030年將有100多萬患者死于肝癌[1]。肝癌在我國的腫瘤發(fā)病率中排第四位，在腫瘤相關(guān)死亡率中排第二位[2]。我國的原發(fā)性肝癌患者中，超過80%的患者為肝細(xì)胞癌(HCC)，大約80%的HCC患者的病因是乙型肝炎。大部分患者臨床首診肝癌時，多屬于中晚期[3]。對于巨塊型、殘余肝體積不足或伴血管癌栓形成的HCC患者，聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)可使殘余肝體積短期內(nèi)迅速增長，提高腫瘤根治性切除率，主要缺點(diǎn)是術(shù)后高并發(fā)癥發(fā)生率和高病死率[4]。近年來，謹(jǐn)慎的患者選擇、學(xué)習(xí)曲線的影響和經(jīng)典技術(shù)的改良改善了結(jié)果[5-6]。本文從各中心HCC患者應(yīng)用ALPPS的經(jīng)驗(yàn)入手，進(jìn)一步了解ALPPS應(yīng)用于不可切除HCC患者中的關(guān)鍵問題的研究進(jìn)展，探討ALPPS在臨床應(yīng)用中的新形勢。

1 ALPPS的背景

2007年，德國的Hans Schlitt博士對1例肝門部膽管癌患者施行肝右三葉切除術(shù)時開創(chuàng)了該術(shù)式[7]。2012年，Schnitzbauer團(tuán)隊(duì)[8]報告了具有里程碑意義的25例病例分享。同期，將該術(shù)式命名為ALPPS，建立了國際ALPPS注冊中心，備受全球肝膽領(lǐng)域?qū)＜也毮俊?013年，周儉教授團(tuán)隊(duì)[9]報道了1例巨塊型HCC的ALPPS手術(shù)，這是亞洲第1例ALPPS手術(shù)。2015年，第一次舉行的ALPPS專家會議上，認(rèn)為ALPPS的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究并有必要開發(fā)一種通用語言，以區(qū)別ALPPS的不同改良術(shù)式[10]。2017年，在歐洲舉辦了ALPPS的十周年大會，會議對這項(xiàng)新技術(shù)已取得的成就和尚不清楚的事情進(jìn)行總結(jié)。國際ALPPS注冊中心目前已登記了1200多例ALPPS病例。

2 ALPPS應(yīng)用于HCC患者的關(guān)鍵問題

2.1 合適的患者選擇 目前，ALPPS在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用得到普遍接受，應(yīng)用于肝門部膽管癌患者存在懷疑，在HCC患者的應(yīng)用需謹(jǐn)慎[11]。Schadde等[12]認(rèn)為HCC本身就是ALPPS的獨(dú)立危險因素。早期，D’Haese等[13]研究ALPPS國際登記中心的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)HCC患者90 d的病死率明顯高于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者(31% vs 7%，P=0.001)，他們認(rèn)為ALPPS僅應(yīng)用在高度選擇的一組年齡<60歲且纖維化程度較低的HCC患者。Chan等[14]和Wang等[15]分別報告了乙型肝炎相關(guān)HCC患者行ALPPS較好的術(shù)后結(jié)果(主要并發(fā)癥發(fā)生率相近，約為11%，住院病死率為5.9%和11.1%)。他們認(rèn)為慢性肝炎或肝硬化的HCC患者也可施行ALPPS，殘余肝體積增長情況與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，但大部分患者殘余肝體積都可增長至最低要求。有學(xué)者[5]提出了“無效ALPPS”預(yù)測模型，以年齡≥67歲、腫瘤類型、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況、第一步術(shù)后的血清膽紅素或肌酐值這些獨(dú)立的預(yù)測因子集成到預(yù)測ALPPS無效結(jié)果的模型中，通過統(tǒng)計工具估算第一步術(shù)前和第二步術(shù)前的無效風(fēng)險，以幫助臨床醫(yī)生篩選患者和判斷手術(shù)時機(jī)。

2.2 殘余肝功能判斷

2.2.1 體積法

2.2.1.1 殘余肝體積/體質(zhì)量 Truant等[16]根據(jù)活體肝移植模型得出的數(shù)據(jù)和Schnitzbauer等[8]的ALPPS經(jīng)驗(yàn)，建議殘余肝體積/體質(zhì)量>0.5%方可行第二步手術(shù)，但該結(jié)論來自于大多數(shù)沒有或低度肝纖維化的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。

2.2.1.2 殘余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積 另一個廣泛使用的臨界值是正常肝臟患者殘余肝體積與標(biāo)準(zhǔn)肝體積的比值>30%，肝硬化患者>40%[17]。然而，盡管許多患者在第二階段之前達(dá)到了殘余肝體積要求，仍有一些患者在肝切除后發(fā)生了肝衰竭。有研究[18]取ALPPS第一步術(shù)后的殘余肝組織活檢，發(fā)現(xiàn)殘余肝體積增大是有效的肝細(xì)胞數(shù)目增生，并非脂肪變性或水腫導(dǎo)致，但尚未完全成熟，這表明肝體積可以體現(xiàn)肝功能，但并不總是能準(zhǔn)確估計肝功能，其體積增加與功能改善并非完全同步。對于伴有肝纖維化或肝硬化的HCC患者，第二步手術(shù)應(yīng)適當(dāng)推遲，特別是在第一步手術(shù)后出現(xiàn)重大并發(fā)癥時。

2.2.1.3 動力學(xué)增長率(kinetic growth rate, KGR) Shindoh等[19]在2013年提出了該概念，借以反映肝臟的再生能力。Kambakamba等[20]發(fā)現(xiàn)，在第一步術(shù)后，KGR>6%可顯著降低術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險，而殘余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積比值>30%沒有顯著預(yù)測術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險。然而，當(dāng)二者結(jié)合時，沒有患者發(fā)展為術(shù)后肝衰竭，圍手術(shù)期結(jié)果得到改善。KGR結(jié)合上述體積參數(shù)在評估伴有不同程度肝纖維化的HCC患者殘余肝功能問題具有潛力。

2.2.2 動態(tài)定量肝功能檢查

2.2.2.1 放射性核素肝膽動態(tài)顯像99Tcm放射性核素肝膽動態(tài)顯像是一種預(yù)測術(shù)后肝衰竭的動態(tài)定量肝功能檢查方法。99Tcm標(biāo)記的甲溴菲寧具有良好的肝臟攝取率和膽汁清除率。de Graaf等[21]發(fā)現(xiàn)在大部分肝切除術(shù)后，甲溴菲寧的攝取率低于2.69 %·min-1·m-2可預(yù)測術(shù)后肝衰竭，較殘余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積的比值敏感性和特異性更高。Tomassini等[22]進(jìn)行的多中心回顧分析認(rèn)為，保證二步肝切除術(shù)殘余肝功能的放射性核素攝取臨界值為2.70 %·min-1·m-2。由于具有對肝臟殘余物進(jìn)行定量功能評估的價值，放射性核素肝膽動態(tài)顯像系統(tǒng)在伴有肝纖維化或硬化的HCC患者手術(shù)決策中具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.2.2.2 吲哚菁綠清除試驗(yàn) 吲哚菁綠清除試驗(yàn)是一項(xiàng)評估肝功能的無創(chuàng)操作，在HCC患者應(yīng)用有一定的優(yōu)勢，但該測試具有流量依賴性，肝血流的變化(例如由肝內(nèi)分流引起的變化)將影響吲哚菁綠清除率，導(dǎo)致準(zhǔn)確性降低[23]。吲哚菁綠清除試驗(yàn)可以很好地預(yù)測肝移植術(shù)后早期移植物存活狀態(tài)[24-25]。但是，吲哚菁綠清除率測試反映了整體肝功能，對于ALPPS第一步術(shù)后而言，仍有代償?shù)幕紓?cè)肝的功能存在，可能掩蓋了殘余肝存在的功能缺陷[26]。

2.2.3 肝功能生化指標(biāo) 肝功能生化測試結(jié)果是評估圍手術(shù)期肝臟狀況的主要依據(jù)。Child-Pugh分級可以體現(xiàn)出肝功能并預(yù)測術(shù)后結(jié)果，C級的患者通常不考慮肝切除?！?0-50標(biāo)準(zhǔn)”是預(yù)測肝切除術(shù)后肝衰竭相關(guān)病死率的代表性生化參數(shù)[27]。在ALPPS中，Schadde等[28]證明第二階段之前的膽紅素和肌酐可強(qiáng)烈預(yù)測第二階段的病死率，并認(rèn)為第一步術(shù)后第5天膽紅素> 7 mg/dl，對預(yù)測ALPPS第二階段后90 d的病死率具有極高的價值。有研究[29]表明，用膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和肌酐計算出的MELD評分≥9分的患者是發(fā)生術(shù)后肝衰竭的獨(dú)立因素。但是，這項(xiàng)參數(shù)依然反映了整體肝功能，應(yīng)與其他指標(biāo)結(jié)合評估殘余肝功能。

2.3 腫瘤學(xué)結(jié)果

2.3.1 短期結(jié)果 ALPPS在HCC患者應(yīng)用的報道多為小樣本回顧性研究，缺少大樣本的隨機(jī)對照研究。早期D’Haese等[13]報告35例肝癌患者ALPPS術(shù)后90 d病死率高達(dá)35%，最近5年的報告顯示了較好的結(jié)果。Peng等[30]報告了20例行ALPPS治療的HCC患者，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為15%，術(shù)后90 d病死率為10%。劉春紅等[31]報道了14 例HCC患者行ALPPS的研究，1例患者術(shù)后90 d內(nèi)死亡。Chia等[32]報告了9例HCC患者的ALPPS結(jié)果，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為25.3%，術(shù)后90 d病死率為11.1%，認(rèn)為肝纖維化程度影響殘余肝體積增長。Vennarecci等[33]報道了17例HCC患者行ALPPS的回顧性研究，15例患者為肝硬化，8例患者分別伴有門靜脈、肝中靜脈或下腔靜脈轉(zhuǎn)移，均完成兩步手術(shù)，術(shù)后90 d病死率5.8%。

2.3.2 長期結(jié)果 Wang等[15]報道的45例HBV相關(guān)HCC行ALPPS的結(jié)果中，1年和3年總生存率分別為64.2%和60.2%，無病生存率分別為47.6%和43.9%。Peng等[30]對20例HCC患者實(shí)施ALPPS結(jié)果顯示,1年和3年總生存率分別為69.6%和58.9%。Wang與Peng均通過傾向評分匹配方法比較ALPPS組與接受一期肝切除術(shù)組的長期生存率，結(jié)果顯示二者具有相似的長期生存率。Vennarecci等[33]報道的17例行ALPPS治療的HCC患者中，2年總生存率和無病生存率分別為38.5%和60%，研究認(rèn)為ALPPS應(yīng)用于原發(fā)性肝癌是可行的，特別是伴微血管浸潤的HCC，其術(shù)后結(jié)果可接受。

ALPPS在HCC患者中的應(yīng)用逐漸增加，病死率和主要并發(fā)癥發(fā)生率較早期明顯降低。多數(shù)中心得出了殘余肝體積增生情況與肝纖維化/肝硬化呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論，但絕大部分患者均可順利完成兩步手術(shù)。目前，ALPPS應(yīng)用于HCC患者的研究以回顧性研究為主，在患者選擇上存在偏倚，病例數(shù)有限，腫瘤學(xué)結(jié)果仍存在質(zhì)疑。

2.4 ALPPS改良術(shù)式在HCC患者中的應(yīng)用 目前ALPPS已經(jīng)衍生出多種改良的術(shù)式，有混合性ALPPS、第一步部分橫斷或不橫斷肝實(shí)質(zhì)(部分離斷肝實(shí)質(zhì)ALPPS[34]、射頻消融ALPPS[35]、止血帶ALPPS[36-37])和挽救式ALPPS。在手術(shù)方式方面由傳統(tǒng)開放術(shù)式到腹腔鏡[38-39]和達(dá)芬奇機(jī)器人輔助[40-41]等。亦有ALPPS聯(lián)合第一步術(shù)后肝動脈栓塞促進(jìn)殘余肝體積肥大[15]。這些改良術(shù)式較經(jīng)典ALPPS而言，在一定程度上降低了手術(shù)創(chuàng)傷，減少術(shù)后并發(fā)癥，但在伴有肝纖維化或肝硬化的HCC患者中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步探索。

3 ALPPS與傳統(tǒng)二步肝切除術(shù)的對比

經(jīng)過30余年的臨床實(shí)踐，門靜脈栓塞(portal vein embolisation, PVE)或門靜脈結(jié)扎PVL仍然是誘導(dǎo)殘余肝體積肥大的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，但是，該技術(shù)仍有弊端。首先，伴有門靜脈癌栓形成的患者無法施行；其次，可能無法實(shí)現(xiàn)充分的肝臟肥大；最后，手術(shù)階段之間的腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致無法完成二步切除術(shù)[42]。

Chan等[43]進(jìn)行的一項(xiàng)包括46例ALPPS與102例PVE的肝炎相關(guān)HCC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn), ALPPS組的切除率優(yōu)于PVE組(97.8% vs 67.7%，P<0.001)，并發(fā)癥發(fā)生率、病死率和5年總生存率無明顯區(qū)別。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，我國周偉平教授團(tuán)隊(duì)[44]報道了國際上首個比較ALPPS與PVE在HBV相關(guān)肝癌手術(shù)切除中應(yīng)用的隨機(jī)對照研究，研究結(jié)果表明,ALPPS組患者的3年總生存率為65.8%，高于PVE組的42.1%(P=0.036)。ALPPS組和PVE組患者術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率分別為54.1%和20%。在肝癌二步切除方法的選擇上，ALPPS在腫瘤切除率上具有顯著優(yōu)勢，也具有更好的長期生存率，但不能忽略ALPPS術(shù)后較高的并發(fā)癥發(fā)生率。

4 ALPPS與肝癌全身治療的對比

2007年，索拉非尼作為臨床上的第一個肝癌分子靶向藥物問世。索拉非尼治療晚期肝癌患者達(dá)到了中位10.7個月的總生存期，與安慰劑相比，提高了約3個月的總生存期。侖伐替尼于2018年被批準(zhǔn)用于不可切除HCC患者的一線治療，REFLECT試驗(yàn)顯示了侖伐替尼治療晚期肝癌具有比索拉非尼更好的結(jié)果(中位總生存期分別為13.6個月和12.3個月)[45]。全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMbrave150的研究結(jié)果顯示，對比索拉非尼，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝癌12個月生存率和中位無進(jìn)展生存期更高(67.2% vs 54.6%，6.8個月vs 4.3個月)[46]。目前缺乏相應(yīng)的臨床隨機(jī)對照研究。同時，靶向治療與免疫治療的發(fā)展也是ALPPS的機(jī)遇，靶向藥物與免疫靶點(diǎn)抑制劑可作為術(shù)前新輔助治療，亦可作為術(shù)后輔助治療，提高ALPPS的切除率、降低ALPPS術(shù)后的復(fù)發(fā)率。

5 ALPPS與經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)的對比

不管是巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)，還是中國原發(fā)性肝癌臨床診療指南，TACE是中晚期不可切除肝癌的一線治療方法。由于TACE是一種姑息治療，不會導(dǎo)致完全的腫瘤壞死，TACE術(shù)后腫瘤常進(jìn)展或復(fù)發(fā)，常需要重復(fù)進(jìn)行，有可能造成嚴(yán)重肝損害[47]。 Wang等[15]與Peng等[30]使用傾向評分匹配方法比較接受ALPPS與接受TACE的HCC患者術(shù)后1年和3年的生存率，ALPPS治療組均優(yōu)于TACE治療組，但都明確TACE具有更好的安全性，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低。

6 小結(jié)

總體而言，ALPPS可以適用于中晚期不可切除的HCC患者。 ALPPS在HCC患者中的應(yīng)用預(yù)后較前有改善，但仍需進(jìn)一步研究肝纖維化或肝硬化對于殘余肝增生的影響和殘余肝功能的評估方法。相較于傳統(tǒng)兩步肝切除術(shù)與TACE，ALPPS具有潛在的優(yōu)勢，但如何降低患者術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率仍需進(jìn)一步探索。十多年來，肝癌的靶向治療與免疫治療取得可喜的進(jìn)展，為不可切除晚期肝癌患者提供了更多的選擇，也有望成為ALPPS的術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助治療，提高肝癌切除率、減少肝癌復(fù)發(fā)。

作者貢獻(xiàn)聲明：林伯輝負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn)，資料分析，撰寫并修改文章；區(qū)奕猛負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫,修改文章并最后定稿。