田 玉，洪 佳，王冰瓊，尤 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050

腹水是失代償期肝硬化患者最常見的并發(fā)癥，繼發(fā)引起自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)和肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)等，會進(jìn)一步降低肝硬化腹水患者的存活率。目前對于肝硬化腹水的治療仍以對癥支持治療為主，缺少有效的預(yù)防治療手段。對于長期應(yīng)用白蛋白治療能夠改善肝硬化腹水患者預(yù)后的發(fā)現(xiàn)[1-2]，更新了既往對白蛋白治療作用的認(rèn)識。本文圍繞近年來開展的長期應(yīng)用白蛋白治療肝硬化腹水的臨床研究，就其對臨床的指導(dǎo)意義及存在的問題進(jìn)行闡述，旨在為拓展白蛋白在我國肝硬化腹水治療中的應(yīng)用提供新的思路。

1 長期應(yīng)用白蛋白能夠提高肝硬化腹水患者存活率，但其改變臨床實(shí)踐價值仍有爭議

肝硬化門靜脈高壓繼發(fā)引起有效循環(huán)血容量下降是失代償期肝硬化的重要病理生理特征，白蛋白由于能夠增加血容量和膠體滲透壓、提高利尿劑的應(yīng)答率，可以用于治療頑固性腹水、預(yù)防肝硬化腹水患者腹腔穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙、預(yù)防自發(fā)性腹膜炎患者腎功能障礙[3-5]，但仍屬于對癥治療。近年來，隨著對于肝硬化失代償機(jī)制的深入認(rèn)識[6]，具有多種生理功能的白蛋白逐步被認(rèn)識到或?qū)⒖赡芡ㄟ^延長治療時間來減少失代償事件發(fā)生以改善預(yù)后[7]。

長期白蛋白應(yīng)用的探索始于一個意大利研究小組開展的兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照臨床研究[8-9]。研究者納入81例肝硬化腹水患者，給予利尿劑治療或利尿劑聯(lián)合白蛋白治療，平均隨訪20個月，發(fā)現(xiàn)長期白蛋白治療能夠減少腹水發(fā)生率及再入院率[8]。延長隨訪時間至84個月，觀察到長期白蛋白治療能夠顯著提高腹水患者無移植生存率和生存時間，并降低腹水復(fù)發(fā)率[9]。這兩項(xiàng)研究首次在肝硬化腹水患者中探討長期白蛋白的治療作用，表明長期應(yīng)用白蛋白可以更好地控制腹水，提高肝硬化腹水患者的存活率。然而，由于研究樣本量偏少，且白蛋白作為特殊的醫(yī)療資源，價格昂貴，長期白蛋白治療未能在肝硬化腹水患者中得到廣泛應(yīng)用。近期發(fā)表于Lancet的一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究(ANSWER研究)[1]提供了長期輸注白蛋白改善失代償期肝硬化腹水患者預(yù)后的可靠證據(jù)，研究納入431例合并單純性腹水的失代償期肝硬化患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)藥物治療(SMT)組或標(biāo)準(zhǔn)藥物加白蛋白治療(SMT+HA)組，給予18個月治療，發(fā)現(xiàn)與SMT 組相比，SMT+HA組患者死亡風(fēng)險降低38%。此外，SBP、非SBP細(xì)菌感染、腎功能不全、HRS發(fā)生率顯著降低，為進(jìn)一步探討長期白蛋白應(yīng)用提供了更有利的科學(xué)證據(jù)。隨后，di Pascoli等[2]開展的一項(xiàng)針對肝硬化頑固性腹水患者長期應(yīng)用白蛋白治療的前瞻性研究進(jìn)一步支持上述試驗(yàn)結(jié)果。白蛋白有望作為一種新的治療方式提高肝硬化腹水患者存活率、降低肝硬化腹水患者并發(fā)癥發(fā)生率。

但是，白蛋白長期應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)效益比及其改變臨床實(shí)踐的價值目前仍有爭議。雖然ANSWER研究中指出白蛋白治療能減少肝硬化并發(fā)癥及再住院次數(shù)的花費(fèi)，經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)于對照組。但有研究者[10]對其間接增加患者費(fèi)用產(chǎn)生質(zhì)疑。同時，開放性研究設(shè)計可能造成的偏倚使其改變臨床實(shí)踐的價值受到質(zhì)疑。最后，研究實(shí)施階段抗病毒治療并未普及，在有效病因控制的背景下長期應(yīng)用白蛋白對于失代償期肝硬化患者能否顯著地改善預(yù)后及經(jīng)濟(jì)獲益值得探索。因此，基于現(xiàn)有抗病毒治療普及的背景并結(jié)合經(jīng)濟(jì)效益分析的更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計方案明確白蛋白長期應(yīng)用價值是未來需要探索的方向。

2 白蛋白長期治療基于多種病理生理機(jī)制改變失代償期肝硬化患者預(yù)后

肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致內(nèi)臟血管擴(kuò)張進(jìn)而引起水鈉潴留及有效循環(huán)血容量和心輸出量下降，從而導(dǎo)致患者全身循環(huán)功能障礙是對于失代償期肝硬化病理生理機(jī)制的最早認(rèn)識，也是白蛋白能夠應(yīng)用于肝硬化失代償期治療的重要機(jī)制之一。研究[11]發(fā)現(xiàn)，白蛋白能夠通過多種機(jī)制改善肝硬化患者循環(huán)功能障礙。首先，白蛋白可提高血漿滲透壓發(fā)揮擴(kuò)容作用，從而有效增加循環(huán)血容量。其次，白蛋白可通過抑制腫瘤壞死因子和氧化應(yīng)激相關(guān)的負(fù)性肌力作用，增強(qiáng)心臟做功，改善心功能。最后，白蛋白還可通過抑制血管擴(kuò)張因子生成等途徑改善外周血管擴(kuò)張[12]，有利于糾正循環(huán)功能紊亂。白蛋白通過增加有效循環(huán)血容量、增強(qiáng)心功能和抑制內(nèi)臟血管擴(kuò)張等機(jī)制改善肝硬化血流動力學(xué)紊亂及循環(huán)功能障礙。

近年來，全身炎癥系統(tǒng)激活在失代償期肝硬化患者中逐漸被認(rèn)識。而白蛋白被認(rèn)為能夠降低循環(huán)中的前列腺素水平，減弱其免疫抑制作用，從而調(diào)節(jié)免疫功能和炎癥反應(yīng)[13]。也有研究[14]表明，白蛋白治療可降低以IL-6為主的多種炎癥因子水平，發(fā)揮抗炎作用。此外，白蛋白可結(jié)合多種促炎物質(zhì)和炎癥介質(zhì)，如誘導(dǎo)炎癥的脂多糖、脂蛋白酸和肽聚糖等，也與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。最后，白蛋白通過直接結(jié)合游離金屬、抑制脂質(zhì)過氧化及捕獲自由基等方式發(fā)揮直接或間接抗氧化作用。最終白蛋白可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及降低炎癥因子水平來改善全身炎癥反應(yīng)[15-18]，這將有利于糾正失代償期肝硬化患者異常病理生理狀態(tài)。

綜上，根據(jù)目前研究結(jié)果，長期白蛋白治療降低肝硬化腹水患者并發(fā)癥發(fā)生的潛在機(jī)制可能與其改善循環(huán)功能障礙和降低全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，但還需要基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合，通過更多更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)并探索其他可能的機(jī)制。

3 開展白蛋白臨床研究仍需明確適宜人群、輸注劑量

3.1 輸注的人群和時機(jī)需確定 長期白蛋白治療目標(biāo)人群和最佳時機(jī)仍需進(jìn)一步明確，病情程度不同的患者治療效果有差異。以肝硬化合并單純性腹水為研究對象的ANSWER試驗(yàn)[1]，以及di Pascoli等[2]納入合并頑固性腹水人群進(jìn)行研究設(shè)計的結(jié)果均顯示，長期白蛋白治療對于肝硬化腹水患者有較好的效果。在MATCH試驗(yàn)[19]中，對已達(dá)到肝移植指征的失代償期肝硬化人群的研究結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，給予米多君和白蛋白治療雖然能夠降低血漿腎素活性和醛固酮、去甲腎上腺素水平，但在肝硬化并發(fā)癥或存活率方面兩組沒有明顯差異。MATCH研究中為等待肝移植的肝硬化腹水患者，這些患者膽紅素水平和MELD評分高，且肝癌患者比例也高，患者病情重、進(jìn)展快、整體預(yù)后差可能是導(dǎo)致白蛋白治療未能改善該人群預(yù)后的一個原因，由此提示對于病情嚴(yán)重或者進(jìn)展迅速的患者白蛋白的治療作用可能有限。

如何確定能夠從治療中獲益較大的人群來實(shí)施治療方案值得討論。ANSWER研究[1]結(jié)果顯示，聯(lián)合白蛋白治療組頑固性腹水的累積發(fā)生率為25%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為48%，白蛋白治療使頑固性腹水發(fā)生風(fēng)險降低57%。此外，腹水相關(guān)的其他并發(fā)癥包括SBP、HRS和非SBP細(xì)菌感染等也減少了30%～67%。因此，長期白蛋白治療可作為預(yù)防腹水患者疾病進(jìn)展的一種干預(yù)方法，白蛋白治療改變腹水自然史，長期獲益可能更大。但是此項(xiàng)研究納入的患者多是已經(jīng)接受較高劑量利尿劑治療的患者，既往失代償發(fā)生情況未進(jìn)一步亞組分析，人群具有不均一性，臨床上更加細(xì)致的分期對于確定最佳的開始治療時機(jī)具有重要意義，從而最大程度發(fā)揮白蛋白的治療作用。

3.2 白蛋白治療劑量及應(yīng)用時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 白蛋白的作用價值與白蛋白輸注量和血清白蛋白濃度有關(guān)[20]，關(guān)于長期應(yīng)用白蛋白的輸注量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在ANSWER研究[1]及di Pascoli等[2]的研究中盡管輸注白蛋白間隔時間和相應(yīng)的單次劑量不同，但每周輸注劑量均為40 g，在降低并發(fā)癥和提高生存率方面兩項(xiàng)研究結(jié)論較為一致。而在另一項(xiàng)臨床研究[9]中，白蛋白的維持治療方案為第1年每周輸25 g，此后每2周輸25 g ，維持治療劑量低于上述研究，但也能改善肝硬化腹水患者的存活率，并降低腹水復(fù)發(fā)率。因此，是否需要每周40 g劑量仍需要探討。

在應(yīng)用的時間方面，考慮白蛋白的總半衰期為12～19 d[21-22]，長期應(yīng)用白蛋白維持治療時間間隔應(yīng)為1～2周。對于“長期”應(yīng)用白蛋白的時間，即白蛋白治療持續(xù)時間界定尚無統(tǒng)一的定義。根據(jù)各研究的定義，“長期”治療為12[19]、18[1]、24[2]及84個月[9]不等?？紤]長期治療的經(jīng)濟(jì)、資源等成本以及療效，今后的探索中有必要確定一個既能發(fā)揮治療作用，又能減少治療風(fēng)險且相對節(jié)省成本的長期治療時間。

3.3 血清白蛋白濃度可為指導(dǎo)白蛋白劑量和時間提供依據(jù) 白蛋白輸注劑量和時間的差異可能導(dǎo)致長期白蛋白治療療效不同。治療過程中血清白蛋白濃度對白蛋白治療方案有一定的指導(dǎo)意義，且對治療效果有預(yù)測價值。

在ANSWER研究[1]中，SMT+HA組平均血清白蛋白濃度在1～2個月內(nèi)明顯升高，從基線31 g/L升高至約40 g/L，而SMT組則無明顯變化。研究過程中SMT+HA組的血清白蛋白濃度保持穩(wěn)定并顯著高于SMT組，兩組白蛋白濃度差值波動在6～8 g/L之間。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)治療1個月時血清白蛋白濃度>41 g/L的患者生存率為93%，而治療1個月時血清白蛋白濃度≤41 g/L的患者生存率為70%[23]。提示長期輸注白蛋白可有效改善血清白蛋白濃度，治療后血清白蛋白濃度與預(yù)后相關(guān)。

綜上所述，當(dāng)輸注的白蛋白量足夠升高血清白蛋白濃度時，才有可能發(fā)揮其治療作用。長期白蛋白治療效果與劑量選擇和時間相關(guān)，治療過程中血清白蛋白濃度可作為療效的監(jiān)測指標(biāo)，同時也可指導(dǎo)劑量和時間的調(diào)整，有助于優(yōu)化白蛋白治療方案。

4 我國研究者開始關(guān)注肝硬化腹水患者中長期白蛋白治療的應(yīng)用前景

筆者中心對肝硬化腹水患者長期白蛋白治療的現(xiàn)狀調(diào)查初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白蛋白主要在肝硬化失代償并發(fā)癥出現(xiàn)或加重時啟動，白蛋白聯(lián)合利尿劑治療時間5～7 d，住院期間給予的劑量約100 g。由于人血清白蛋白的價格和資源限制，本中心尚無長期應(yīng)用白蛋白治療的情況，國內(nèi)目前亦缺乏對于人血白蛋白長期應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)。

但國內(nèi)學(xué)者已經(jīng)開始關(guān)注白蛋白在失代償期肝硬化患者中的應(yīng)用價值。為進(jìn)一步探索長期應(yīng)用白蛋白預(yù)防肝硬化并發(fā)癥需要解決的問題，中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會的聯(lián)合制定《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》[24]，指出白蛋白適應(yīng)證，對肝硬化伴2～3級腹水合并血清白蛋白濃度低于30 g/L的患者，推薦白蛋白聯(lián)合利尿劑治療劑量為10～40 g/d，長期治療按需使用，每1～2周輸注25～100 g。在新版肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥的指南[4]中，也指出每天輸注20～40 g白蛋白可以改善肝硬化腹水患者的預(yù)后。這為進(jìn)一步開展白蛋白在國內(nèi)臨床研究設(shè)計，尤其是開展旨在預(yù)防肝硬化腹水患者并發(fā)癥發(fā)生的臨床研究提供了參考價值和依據(jù)。但是白蛋白應(yīng)用的時機(jī)選擇、劑量和治療計劃仍需通過積極開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)予以明確。

5 小結(jié)

綜上，目前研究發(fā)現(xiàn)長期白蛋白治療可提高肝硬化腹水患者存活率，降低并發(fā)癥發(fā)生率，為肝硬化腹水治療提供了一種新的整體治療思路，潛在機(jī)制可能與其改善循環(huán)功能障礙和降低全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。長期應(yīng)用白蛋白治療方案國內(nèi)尚未開展，如何確定經(jīng)濟(jì)獲益比高的患者人群和最佳治療時機(jī)、最佳劑量和治療計劃需要更多的臨床研究。白蛋白長期應(yīng)用在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步推廣仍有諸多問題需要解決，以便全面準(zhǔn)確地理解白蛋白的治療作用，發(fā)揮和提高長期白蛋白治療效果。

作者貢獻(xiàn)聲明：田玉負(fù)責(zé)撰寫論文；洪佳、王冰瓊負(fù)責(zé)修改論文；尤紅負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。