楊 明，黃 緣，魏 來

清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰中心, 清華大學 臨床醫(yī)學院, 北京 102218

肝硬化是各類慢性肝病發(fā)展到肝彌漫性纖維化、假小葉形成的病理階段，代償期無顯著臨床癥狀，失代償期表現(xiàn)為門靜脈高壓和肝功能嚴重損傷，可并發(fā)腹水、食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、肝腎綜合征等[1]。終末期肝病指各種原因肝損傷所致的肝病晚期階段[2]。“肝硬化終末期”的概念與2018年中國《肝衰竭診療指南》[3]中“慢性肝衰竭”的定義相似：在肝硬化基礎上，肝功能逐漸衰退所引起的以反復腹水和/或肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝臟失代償。因此，肝硬化終末期通常指的是肝硬化失代償期所致的慢性肝衰竭，其病死率高，預后極差，為人類健康帶來沉重負擔。

1 肝硬化終末期患者的病因治療

即使進展至肝硬化終末期，病因治療仍然非常重要，特別是乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治療和酒精性肝病患者,嚴格戒酒可以降低疾病進展風險和提高患者生存率。

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]建議：對于失代償期肝硬化者，只要乙型肝炎表面抗原陽性，即使血液中檢測不到HBV，也建議抗病毒治療，推薦應用恩替卡韋和替諾福韋酯，禁用干擾素。研究[5]證明，接受抗病毒治療的失代償期肝硬化患者比未接受治療患者的5年無移植存活率顯著提高(59.7% vs 46.0%)。許多失代償期肝硬化患者經(jīng)過規(guī)律抗病毒治療甚至逆轉進入“再代償期”。研究[6]表明,終末期肝病模型(MELD)評分≥20的患者使用核苷類似物過程中可能出現(xiàn)乳酸酸中毒，因而需要對這部分患者進行密切監(jiān)測。

我國《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[7]建議：如果沒有影響其生存時間的其他嚴重并發(fā)癥，失代償期肝硬化患者應即刻開始抗病毒治療，但禁用NS3/4A蛋白酶抑制劑和干擾素?？共《局委煼桨缚梢赃x擇：來迪派韋/索磷布韋或索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林12周，如果患者有利巴韋林禁忌或無法耐受利巴韋林，則療程延長至24周。

我國《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[8]建議：自身免疫性肝炎導致失代償期肝硬化的患者，如疾病仍處于活動期如血清轉氨酶、膽紅素和IgG升高，可嘗試口服15～20 mg/d糖皮質激素，疾病好轉后快速減至5～7.5 mg/d維持，部分患者可回到代償期并得到長期緩解；肝硬化時布地奈德失去肝臟首過效應的優(yōu)勢，并可能增加門靜脈系統(tǒng)血栓形成，不建議用于肝硬化患者；硫唑嘌呤具有骨髓抑制毒性，不建議用于失代償期肝硬化患者。

2 肝硬化終末期患者的管理

肝硬化門靜脈高壓相關并發(fā)癥的防治原則在本期其他文章中有詳細闡述。本文對肝硬化終末期相對特殊并發(fā)癥的管理進行介紹。

2.1 難治性肝硬化腹水的管理 難治性肝硬化腹水指的是限鹽(4～6 g/d)及強化利尿(螺內酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療至少1周或腹腔穿刺大量放液(每次>5000 ml)，腹水無應答(4 d內體質量平均下降<0.8 kg/d，尿鈉排出<50 mEq/d)或復發(fā)(已經(jīng)控制的腹水4周內復發(fā)，程度最少增長1級)；或利尿藥物相關不良反應或并發(fā)癥難以控制[9]。

難治性肝硬化腹水除了合理限鹽和使用利尿劑外，其主要治療方法為：(1)腹腔穿刺大量放液(large volume paracentesis，LVP)。難治性肝硬化腹水患者早期LVP可顯著降低30 d再住院率及90 d病死率[10]。LVP同時補充人血白蛋白可減少循環(huán)功能障礙及腎損傷的發(fā)生。α1受體激動劑米多君在LVP治療中預防循環(huán)功能障礙與人血白蛋白一樣有效，但與更高的病死率相關[11]。(2)經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)。LVP無效的難治性肝硬化腹水患者，應考慮TIPS治療。TIPS可有效降低門靜脈壓力、改善全身血流動力學和有效循環(huán)血量、增加腎臟血流灌注。近期研究[12]表明，TIPS最早4周就能促進鹽和水的排泄，但有些12個月后才能達到腹水完全緩解，最終可有效控制77.6%患者的腹水，中位生存期為49.6個月，遠高于LVP患者。與裸支架相比，聚四氟乙烯覆膜支架可以防止新的內膜增生導致支架狹窄和血栓形成。在放置TIPS后，肝性腦病的發(fā)生率在25%～45%，小口徑支架可減少肝性腦病的發(fā)生[13]。(3)肝移植。對于Child C級肝硬化合并難治性腹水患者應優(yōu)先考慮肝移植。

2.2 低鈉血癥的管理 肝硬化患者的低鈉血癥定義為血清鈉濃度低于130 mmol/L。一項歐洲的研究[14]納入了997例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)21.6%的肝硬化患者血清鈉低于130 mmol/L，5.7%的肝硬化患者血清鈉低于125 mmol/L，1.2%的肝硬化患者血清鈉低于120 mmol/L。低血容量性低鈉血癥在肝硬化患者中較為少見，是由于過度使用利尿劑或胃腸道失水所致，治療需要停用利尿劑并用生理鹽水增加血容量。高容量低鈉血癥在肝硬化患者中更為多見，是由于內臟血管擴張導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和抗利尿激素等代償機制的激活，引起水與鈉不成比例的潴留所致，治療首先需要限定液體入量小于1000～1500 ml/d。

單獨限制液體往往療效欠佳，需要考慮其他治療方法[15]：(1)糾正低鉀血癥。補充的鉀離子進入細胞，使得細胞內鈉交換到細胞外，從而升高血清鈉水平。(2)輸注白蛋白。近期一項多中心隨機開放臨床試驗[16]將肝硬化腹水患者分為呋塞米聯(lián)合螺內酯的標準治療組和標準治療+白蛋白輸注組，18個月時白蛋白組低鈉血癥的發(fā)生率低于標準治療組，且長期使用白蛋白可延長失代償期肝硬化患者的總生存期。(3)輸注高滲鹽水。失代償期肝硬化患者應用高滲鹽水可減輕低鈉血癥，但會加重腹水和水腫，應僅限于極少數(shù)有危及生命并發(fā)癥或預計數(shù)天內行肝移植的嚴重低鈉血癥患者。血清鈉濃度每天增加不應超過8 mmol/L以避免增加腦橋中央髓鞘溶解的風險。(4)使用血管加壓素受體拮抗劑。血管加壓素V2受體的選擇性拮抗劑通過抑制腎臟集合管對水的重吸收而改善低鈉血癥。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準托伐普坦治療嚴重高容量和等容量低鈉血癥，用于抗利尿激素分泌失調綜合征、心力衰竭和肝硬化患者。然而，伐普坦類藥物的安全性僅在30 d內的短期研究中得到證實，長期使用時盡管可以改善血清鈉濃度和腹水控制，但與標準藥物治療相比全因死亡率更高[17]。(5)肝移植。肝移植是根治肝硬化終末期低鈉血癥的唯一方法?；贛ELD-Na評分的新的肝移植器官分配系統(tǒng)可使低鈉血癥患者更早進行肝移植[18]。

2.3 肝肺綜合征的管理 肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是指慢性肝病、門靜脈高壓或先天性門-體靜脈分流導致的肺內血管擴張引起的氧合異常[1]。10%的慢性病毒性肝炎患者報告有HPS，15%～23%的肝硬化患者和28%的布加綜合征患者報告有HPS。HPS患者起病隱匿，最常見的癥狀為呼吸困難和發(fā)紺，通常直立位更為嚴重，仰臥位減輕。脈搏血氧儀可用于成人HPS的篩查，外周血氧飽和度<96%的患者應行動脈血氣分析；正常呼吸時血氣分析中氧分壓(PaO2)低于80 mm Hg或肺泡-動脈氧分壓差(P[A-a]O2)≥15 mm Hg，需要進一步檢查。對比增強超聲心動圖是檢測肺內血管擴張最有用的方法：外周靜脈注射含微泡鹽水，右心房顯影后3～6個心動周期內左心房出現(xiàn)微泡渾濁，表明微泡通過異常擴張的肺內血管床。外周靜脈注射99 m锝標記的大顆粒聚集白蛋白進行肺掃描是一種潛在的替代診斷方法，可用于量化有嚴重低氧血癥患者的分流程度或評估HPS患者的預后，但其對HPS的診斷準確性仍不確定。

HPS的治療包括[19]：(1)長期氧療。長期氧療是治療嚴重低氧血癥HPS最常推薦的方法，但其對生存率的影響仍有待進一步評估。(2)TIPS。TIPS可以降低門靜脈壓力，但可能通過加重高動力循環(huán)增強肺內血管舒張。(3)肝移植。肝移植是治療HPS的唯一有效方法。2007年，美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡建議給患有嚴重HPS(PaO2<60 mm Hg)患者的初始MELD評分增加22分，這一舉措顯著提高了HPS患者肝移植后5年生存率。2018年7月12日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《中國人體器官分配與共享基本原則和核心政策》[20]，建議給予嚴重HPS(PaO2<60 mm Hg)患者的MELD評分增加特例評分22分。

2.4 肝硬化心肌病的管理 肝硬化心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)指在沒有其他已知心臟疾病的情況下肝硬化引起的慢性心臟功能障礙，主要表現(xiàn)為心肌收縮功能、舒張功能受損，電生理異常[1]。CCM起病隱匿，初期無明顯癥狀，晚期可發(fā)生心力衰竭。心肌收縮功能障礙判斷標準為靜息狀況下左心室射血分數(shù)<55%。但肝硬化患者由于高動力循環(huán)和外周血管擴張，其靜息收縮功能正常甚至增強，故需要通過藥物或運動誘導循環(huán)應激，若應激后心輸出量未增加，則提示收縮期功能障礙。心肌應變成像中左心室整體縱向應變的測量有助于評估靜息收縮功能障礙。

在收縮功能正常的情況下，舒張功能障礙可能是CCM的早期表現(xiàn)，診斷一般根據(jù)近期美國超聲心動圖學會指南[21]，即二尖瓣舒張早期血流速度/二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度>14；三尖瓣血流速度>2.8 m/s；左心房容積指數(shù)>34 ml/m2。CCM的電生理異常主要有QTc間期延長、電機械不同步和變時性功能不全。

CCM尚無特效治療藥物，當患者出現(xiàn)心功能衰竭應注意控制容量負荷，強心苷類藥物往往療效欠佳，血壓不高時慎用利尿劑、禁用血管擴張劑。肝移植可能有助于緩解CCM病情，改善其遠期的心臟收縮和舒張功能及電生理異常[22]。

3 人工肝支持系統(tǒng)

早期的一篇系統(tǒng)綜述[23]顯示，與標準藥物治療相比，人工肝能降低慢加急性肝衰竭的病死率，但對急性肝衰竭病死率沒有影響。此后的研究[24]表明，急性肝衰竭也可從人工肝治療中獲益。但人工肝往往難以逆轉肝硬化終末期病情進展，多作為肝移植前的橋接治療。

我國《非生物型人工肝治療肝衰竭指南(2016年版)》[25]指出肝硬化終末期相關的人工肝治療適應證包括：(1)各種原因導致的肝衰竭早、中期，PTA介于20%～40%；(2)終末期肝病肝移植術前等待期、肝移植術后發(fā)生排異反應、移植肝處于無功能期。

人工肝的治療時機在國內外尚未有統(tǒng)一共識，主要取決于人工肝的用途：對于利用人工肝作為肝移植過渡的患者，需要把握與肝移植的恰當銜接，既往有研究表明，通過人工肝治療將MELD評分降至30分以下之后進行肝移植患者的遠期生存率高于直接肝移植患者[26]；對于利用人工肝改善機體的內環(huán)境、使肝細胞再生及肝功能恢復的患者，要求肝臟有一定的功能基礎，故治療時機不易過晚。

4 細胞治療

肝硬化終末期患者的細胞治療主要包括肝細胞移植和干細胞移植。與肝移植相比，細胞治療創(chuàng)傷小、治療費用低、可反復多次進行，為肝硬化終末期患者的治療帶來新的希望，但在廣泛應用于臨床前尚有許多關鍵問題需要解決。

4.1 肝硬化終末期患者細胞治療的來源及臨床療效 目前肝細胞移植多來源于肝移植的邊緣供體，肝細胞質量欠佳，移植效果不理想。胎肝細胞具有良好再生分化能力，且免疫原性弱，但來源受限且存在倫理問題。受限于細胞來源和操作技術，肝細胞移植的臨床進展非常緩慢，目前世界范圍內有文獻報道的病例僅100多例，應用于慢性肝衰竭的病例僅有20多例。一般認為，與遺傳代謝性肝病和急性肝衰竭相比，肝硬化終末期進行肝細胞移植效果較差[27]。

干細胞是一類具備自我更新和多向分化潛能的細胞。間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSC)、造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC)、胚胎干細胞、誘導多能干細胞在特定條件下可以轉化為肝細胞。其中，MSC和HSC的基礎與臨床研究較為充分，胚胎干細胞、誘導多能干細胞由于倫理問題和致癌風險等限制了臨床應用。

MSC是一種多能干細胞，可以從骨髓、臍帶、胎盤、脂肪、牙髓等獲得，易于分離擴增，且免疫原性低。研究[28-29]表明，MSC可以改善失代償期肝硬化患者的短期肝功能，長期療效方面則有不同的結論：一項自體骨髓MSC治療酒精性肝硬化的多中心隨機對照Ⅱ期臨床試驗[30]顯示，6個月時干細胞治療組肝組織膠原含量顯著減少，Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分顯著改善；但另一項自體骨髓MSC治療乙型肝炎所致肝功能衰竭的配對研究[29]顯示，192周的隨訪中干細胞治療組和對照組病死率無顯著差異。

HSC也是一種多能干細胞，可以從骨髓獲得。HSC對終末期肝病的長期療效也有不同的結論：一項研究[31]給予終末期肝病患者粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)后分離擴增部分分化并自體回輸HSC，患者的1年生存率顯著提高；但另一項隨機對照Ⅱ期臨床試驗[32]將代償期肝硬化患者分為G-CSF動員聯(lián)合HSC輸注組、G-CSF動員組、對照組，3組間MELD評分隨時間的變化趨勢沒有差異。

4.2 肝硬化終末期患者細胞治療的適應證、時機及挑戰(zhàn)

目前肝硬化終末期患者細胞治療的適應證與和時機并未達成共識。已發(fā)表的臨床研究多為小樣本量、非隨機對照研究，且在研究對象選取、細胞來源和處理、移植途徑、移植細胞量及頻率、療效評估方法等方面存在很大異質性。為取得肝硬化終末期細胞治療高等級的臨床證據(jù)，需進一步開展大規(guī)模、多中心、隨機對照臨床研究。

肝細胞移植在臨床推廣的主要挑戰(zhàn)在于如何獲得高質量細胞來源、標準化分離技術流程、最大化植入效果、監(jiān)測體內移植細胞的功能和排異反應等。而干細胞在體外的分離培養(yǎng)篩選和在體內肝臟歸巢、能否轉分化為有功能的肝細胞、是否有長期復制潛能、有無致瘤性等也需要進一步深入研究?？傊毎委熓歉斡不K末期的新興治療方法，但是，對于真正實現(xiàn)細胞治療臨床規(guī)范化，充分滿足肝硬化終末期患者治病的需求，還任重道遠。

5 肝移植

1967年，Thomas Starz成功完成第1例人肝移植手術。目前肝移植已經(jīng)是一項非常成熟的技術，1年和10年的存活率可高達96%和71%，是急慢性肝衰竭最有效的治療方式[33-35]。

5.1 肝硬化終末期患者肝移植的適應證 2013年美國肝病學會和美國移植學會聯(lián)合發(fā)布的《成人肝移植評估指南》[36]指出：嚴重的急性或晚期慢性肝臟疾病,經(jīng)內科治療已經(jīng)達到極限的患者適合行肝移植；肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病或MELD評分≥15分，應當考慮肝移植評估。2015年歐洲肝病學會的《肝移植臨床實踐指南》[37]指出：MELD評分可有效反映移植前患者病情并可用于器官分配，>15分的終末期肝病患者推薦進行肝移植。2019年中華醫(yī)學會器官移植學分會《中國肝移植受者選擇與術前評估技術規(guī)范》[38]指出，終末期肝硬化是肝移植的主要指征。

5.2 肝硬化終末期患者肝移植的時機 肝移植的時機至關重要，肝硬化終末期患者需要在危及生命的全身并發(fā)癥發(fā)生之前接受肝移植，但太早移植可能會過早面臨手術和終身免疫抑制的風險。研究[39]表明，MELD評分能夠準確地預測等待供肝名單上的慢性肝病患者的3個月病死率，<9分的患者3個月病死率為1.9%，≥40分的患者3個月病死率為71.3%，因此MELD評分高的患者應優(yōu)先接受肝移植手術。除了以MELD評分為標準，合并肝肺綜合征、早期肝細胞癌、原發(fā)性高草酸尿癥、家族性淀粉樣多神經(jīng)病變等患者需適當增加器官分配的優(yōu)先權[40]。

失代償期乙型肝炎肝硬化患者應在肝移植前盡快啟動恩替卡韋或替諾福韋酯抗病毒治療，從而使肝功能好轉并降低移植后HBV復發(fā)的可能[41]。我國《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[7]推薦等候肝移植且MELD評分<18～20分患者應在肝移植前盡快啟動抗病毒治療，MELD評分≥18～20分患者應先肝移植再行抗病毒治療，如果估計等候移植時間大于6個月，可在移植術前行抗病毒治療。移植前嚴格戒酒6個月可使肝功能好轉，從而延緩或避免肝移植需求并改善患者依從性。

6 小結

綜上所述，肝硬化終末期的病因治療及并發(fā)癥的規(guī)范管理可以提高患者生活質量并改善患者預后。肝移植是肝硬化終末期最為有效的治療，人工肝多作為肝移植的橋接，細胞治療的發(fā)展為肝硬化終末期患者的治療帶來新的機遇，但在廣泛應用于臨床前仍需解決諸多挑戰(zhàn)。

作者貢獻聲明：楊明負責課題設計，資料分析，撰寫論文；黃緣參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；魏來負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。