王 宇，王 民，張冠華，何福亮，歐曉娟，賈繼東

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050

肝硬化是各種慢性肝損傷機(jī)制導(dǎo)致的炎癥壞死、纖維化及假小葉形成，因肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少、結(jié)構(gòu)塌陷和血管變形扭曲導(dǎo)致肝臟儲(chǔ)備功能受損和門靜脈高壓等臨床表現(xiàn)[1-2]。既往肝硬化被簡(jiǎn)單地劃分為代償期和失代償期[3]，治療也主要是針對(duì)各種并發(fā)癥。近年來，隨著對(duì)肝硬化病因、發(fā)病機(jī)制、病理生理的研究不斷深入，其診斷、分期和治療觀念也有了很大變化，本文擇要介紹如下。

1 肝硬化的臨床診斷

彌漫性肝纖維化伴假小葉形成是病理組織學(xué)上診斷肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但肝穿刺為有創(chuàng)檢查手段，難以普遍采用。近年研究發(fā)現(xiàn)，無創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)手段有助于早期肝硬化的診斷。常用診斷方法包括APRI、FIB-4等基于血液的指標(biāo)以及肝臟瞬時(shí)彈性測(cè)定等基于影像技術(shù)的方法。這些無創(chuàng)檢查可以很好區(qū)分是否存在肝纖維化或肝硬化，但其診斷界值因病因而異，需要結(jié)合其敏感性和特異性進(jìn)行解讀。

我國(guó)有關(guān)指南建議，對(duì)于慢性HBV感染者，肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)>17.0 kPa時(shí)可診斷肝硬化，LSM<10.6 kPa時(shí)可排除肝硬化[4]；而對(duì)于慢性HCV感染者，建議以LSM>14.6 kPa作為肝硬化診斷界值，<9.3 kPa可排除肝硬化[5]；對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者，LSM>15.0 kPa考慮肝硬化，<10.0 kPa排除肝硬化[6]；酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，<12.5 kPa排除肝硬化[6]。

對(duì)于無創(chuàng)手段難以確定診斷，且存在嚴(yán)重凝血功能異常和/或嚴(yán)重血小板減少、腹水等經(jīng)皮肝穿刺禁忌證的病例，可采用經(jīng)頸靜脈肝穿刺活組織檢查，并可同時(shí)行肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)測(cè)定，有助于判斷病因和預(yù)后。應(yīng)當(dāng)注意，以門靜脈高壓為突出表現(xiàn)者，需要與非肝硬化門靜脈高壓(如先天性肝纖維化和非肝硬化性特發(fā)性門靜脈高壓等)進(jìn)行鑒別[7]。

對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血(gastroesophageal variceal bleeding, GEVB)及肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)等嚴(yán)重并發(fā)癥者，結(jié)合病史大多可以做出失代償期肝硬化的臨床診斷。對(duì)于尚未出現(xiàn)這些并發(fā)癥的患者，可以綜合考慮病史、臨床表現(xiàn)、血液學(xué)、生化學(xué)及影像學(xué)檢查做出代償期肝硬化的臨床診斷[2]：(1)肝組織病理學(xué)顯示彌漫性肝纖維化及假小葉形成，即可診斷為肝硬化。(2)如果未行肝組織病理學(xué)檢查，符合以下5條中2條以上且除外非肝硬化性門靜脈高壓者，可臨床診斷為肝硬化：①胃鏡檢查顯示食管胃靜脈曲張；②影像學(xué)檢查：超聲、CT或MRI有肝硬化的影像學(xué)特征；③肝臟彈性測(cè)定：LSM>13 kPa；④肝臟合成功能減低表現(xiàn)：血清白蛋白降低、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)；⑤脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)：血小板、白細(xì)胞或血紅蛋白降低等。

2 肝硬化的臨床分期

目前認(rèn)為，肝硬化是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程。其不同階段有不同的臨床表現(xiàn)和預(yù)后。

2.1 基于主要并發(fā)癥的臨床分期 兩期分期法是最常用的分期方法。根據(jù)肝硬化的自然史，代償期肝硬化是指尚未出現(xiàn)腹水、GEVB、HE等嚴(yán)重并發(fā)癥者；而一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥之一，則診斷為失代償期肝硬化。代償期肝硬化患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4.7倍，中位生存時(shí)間為12年；失代償期肝硬化患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)9.7倍以上，中位生存時(shí)間僅為2年[3,8]。

D’Amico等[9]根據(jù)1649例肝硬化患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后信息，提出了肝硬化4期分期法(1～2期為代償期，3～4期為失代償期)。1期為無食管胃靜脈曲張和腹水，2期為存在食管胃靜脈曲張但無腹水，3期為有腹水伴/不伴有食管胃靜脈曲張，4期為有食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding, EVB)伴/不伴有腹水。各期的1年病死率分別約為1%、3.4%、20%和57%。

之后，Arvaniti等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)或菌血癥等嚴(yán)重感染后，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加近4倍，30天病死率為30%，1年病死率高達(dá)63%～66%。因此認(rèn)為，嚴(yán)重感染導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于GEVB，應(yīng)劃分為肝硬化第5期。另一項(xiàng)回顧性研究[11]顯示，肝硬化患者發(fā)生肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)后的1年病死率為63%，因此，HRS有可能成為定義肝硬化第5期的另一個(gè)指標(biāo)。

D’Amico等[12-13]近期提出，應(yīng)采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型，而不是Kaplan-Meier風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和Cox回歸的方法來建立多期模型。并由此提出了7期分期法，增加了早期(0期)和終末期(6期)2個(gè)階段。代償期肝硬化為0～2期：0期為無食管胃靜脈曲張，HVPG在5～10 mm Hg之間；1期為無食管胃靜脈曲張，但HVPG≥10 mm Hg；2期為存在食管胃底靜脈曲張。失代償肝硬化為3～5期：3期為出現(xiàn)EVB，4期為第1次發(fā)生出血以外的失代償事件，5期為再次發(fā)生失代償事件。終末期為6期，即為失代償階段的晚期，出現(xiàn)難治性腹水、HE、嚴(yán)重感染、腎衰竭和慢加急性肝衰竭。這7個(gè)階段(0～6期)所對(duì)應(yīng)的1年病死率分別為0、0、0～5%、20%、24%、50%～78%和50%～97%。

2.2 基于HVPG的分期 由于門靜脈高壓貫穿于肝硬化發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程，因此根據(jù)HVPG分期更能以反映疾病發(fā)展過程中門靜脈高壓所導(dǎo)致的血液動(dòng)力異常程度[14]。代償期肝硬化分為2個(gè)階段：即HVPG<10 mm Hg(不存在靜脈曲張)，HVPG在10～12 mm Hg之間(存在臨床顯著門靜脈高壓，約一半患者存在靜脈曲張)；在失代償期肝硬化階段：HVPG>12 mm Hg[15]。

2.3 肝功能儲(chǔ)備評(píng)分及分期 Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分將肝硬化分為3期：A期(5～6分)為代償期，B期(7～9分)為早期失代償階段，C期(10～15分)為晚期失代償階段；這3期相應(yīng)的1年病死率分別為5%、20%和55%，2年病死率分別為10%、30%和62%[9]。

終末期肝病模型(model of end stage of liver disease, MELD)評(píng)分主要用于預(yù)測(cè)近期(特別是3個(gè)月)死亡風(fēng)險(xiǎn)，是評(píng)價(jià)評(píng)估肝移植適應(yīng)證及其優(yōu)先順序的主要標(biāo)準(zhǔn)。而MELD-Na評(píng)分在預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期病死率方面更優(yōu)，當(dāng)MELD-Na評(píng)分為10、11～20、21～30和>30時(shí)，其2年的病死率分別為11%、33%、54%和64%[16-17]。

3 肝硬化總體治療原則

肝硬化明確診斷后，應(yīng)盡早開始系統(tǒng)規(guī)范的治療[1,3]。對(duì)于代償期肝硬化患者，治療目標(biāo)是防止失代償?shù)陌l(fā)生；對(duì)于失代償期肝硬化患者，治療目標(biāo)是防止進(jìn)一步失代償、避免肝移植及死亡的發(fā)生[14]。肝硬化的治療盡可能包括采取針對(duì)病因的治療、針對(duì)主要發(fā)病機(jī)制及主要并發(fā)癥的治療，以及綜合支持治療。

3.1 針對(duì)病因的治療 病因治療是肝硬化治療的關(guān)鍵。治療原發(fā)病的手段包括：針對(duì)酒精性肝硬化的戒酒，針對(duì)HBV、HCV的抗病毒藥物，針對(duì)自身免疫性肝炎的免疫抑制劑，針對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎的熊去氧膽酸等。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[18-21]顯示，病因治療可以有效阻止肝硬化的進(jìn)展，甚至可以使失代償期肝硬化患者逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化(即再代償期肝硬化)，從而降低病死率、改善生活質(zhì)量。

3.2 針對(duì)關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制的治療

3.2.1 降低門靜脈壓力的治療

門靜脈高壓是造成血液動(dòng)力改變的始動(dòng)因素，且隨著疾病進(jìn)展，門靜脈高壓所致血液動(dòng)力學(xué)異常更為突出，是導(dǎo)致各種并發(fā)癥的基礎(chǔ)。因此，有效降低門靜脈壓力，可以延緩疾病進(jìn)展、降低失代償事件的發(fā)生率。

3.2.1.1 非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β blocker,NSBB) 這類藥物通過抑制心臟的β1受體降低心率，通過抑制內(nèi)臟血管的β2受體，導(dǎo)致內(nèi)臟血管收縮、減少門靜脈血流量，從而降低門靜脈壓力。卡維地洛還能阻斷α1受體，導(dǎo)致門靜脈擴(kuò)張，從而更有利于降低門靜脈阻力。NSBB與內(nèi)鏡聯(lián)合治療已廣泛應(yīng)用于EVB的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防[22]，以阻止疾病進(jìn)展、減少失代償事件的發(fā)生。

3.2.1.2 他汀類藥物 此類藥物通過增加肝臟內(nèi)一氧化氮含量，從而擴(kuò)張門靜脈、降低門靜脈壓力。此外，他汀類還具有改善竇內(nèi)皮細(xì)胞功能和肝臟微循環(huán)，減少缺血再灌注損傷、抑制纖維化等作用。一項(xiàng)針對(duì)失代償肝硬化患者的安慰劑對(duì)照研究[23]顯示，辛伐他汀不能降低再出血率，但可改善兩年生存率，可能與其降低心血管事件的發(fā)生有關(guān)。因此，對(duì)于存在代謝或心血管危險(xiǎn)因素的肝硬化患者，可以考慮使用他汀類藥物治療[24]。

3.2.1.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) TIPS治療可持續(xù)有效地降低門靜脈壓力，改善血液動(dòng)力學(xué)。常用于經(jīng)藥物和內(nèi)鏡治療失敗的急性GEVB患者的“挽救性”治療，以及針對(duì)HRS和難治性腹水的治療。早期實(shí)施TIPS(72 h內(nèi)，最好24 h內(nèi))可顯著降低急性出血控制失敗率或再出血率，并能提高近期及遠(yuǎn)期的生存率；最新薈萃分析[25]顯示，CTP-B/C級(jí)患者均可獲益，可使1年死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%。另一項(xiàng)薈萃分析[26]表明，經(jīng)TIPS治療后，93%的1型和84%的2型HRS患者的腎功能得到改善，其1年生存率分別提高到47%和64%。

3.2.1.4 內(nèi)臟縮血管藥物 特利加壓素、生長(zhǎng)抑素及其人工合成衍生物奧曲肽等通過收縮內(nèi)臟血管、降低門靜脈血流，從而降低門靜脈壓力，廣泛用于急性GEVB及HRS的治療。這些藥物可有效治療出血，降低短期內(nèi)再出血風(fēng)險(xiǎn)，或有效降低血清肌酐水平、促進(jìn)HRS逆轉(zhuǎn)，但多不能有效改善長(zhǎng)期生存率[27-28]。

早期開始降低門靜脈壓力的治療，有可能延緩血液動(dòng)力學(xué)惡化的速度，從而在一定程度上改善預(yù)后。但應(yīng)注意，NSBB不能用于有頑固性腹水、SBP、HRS或血壓低于90/60 mm Hg者，以及存在門靜脈高壓性肺動(dòng)脈高壓者[29-30]。另有報(bào)道[31]，NSBB可使肝硬化門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。他汀類藥物用于CTP-C級(jí)患者時(shí)，可能需要調(diào)整劑量，并應(yīng)警惕藥物性肝損傷的發(fā)生。TIPS術(shù)后HE的發(fā)生率增加，應(yīng)注意采取防治措施。此外，TIPS治療會(huì)加重右心功能不全，因此禁用于有門靜脈高壓性肺動(dòng)脈高壓者；是否可用于肝肺綜合征患者，尚存在爭(zhēng)議。

3.2.2 抗凝治療 PVT是肝硬化常見的并發(fā)癥之一。急性完全閉塞性PVT可以在短時(shí)間內(nèi)增加門靜脈壓力，加重腹水、增加靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)[32]及內(nèi)鏡下止血的失敗率和再出血率[33]。當(dāng)PVT累及腸系膜上靜脈時(shí)可導(dǎo)致腸缺血壞死、穿孔、休克甚至死亡；PVT還可增加肝硬化患者肝移植術(shù)后30 d和1年病死率[34]。目前，可采用低分子肝素、華法林或直接口服抗凝藥進(jìn)行抗凝治療[35]。

抗凝治療對(duì)肝硬化預(yù)后及生存的影響，目前尚存爭(zhēng)議。最近一些研究顯示，肝硬化合并PVT者經(jīng)過抗凝治療有更好的預(yù)后，低分子肝素在減少失代償及改善生存率方面可能更有優(yōu)勢(shì)[36]；接受抗凝治療者靜脈曲張出血率明顯降低(比值比為0.232)[37]，獲得完全再通者比無再通或部分再通者有更高的生存率[38]。等待肝移植且存在PVT和腸系膜上靜脈血栓，是抗凝治療的絕對(duì)適應(yīng)證。

3.2.3 抗感染治療 失代償期肝硬化患者發(fā)生細(xì)菌感染后，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.75倍，其1個(gè)月和1年的病死率可達(dá)30%和63%。感染還可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，如高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)、SBP、HE、EVB、HRS、PVT和慢加急性肝衰竭等，從而加速病情進(jìn)展，導(dǎo)致患者死亡。

肝硬化患者出現(xiàn)門靜脈高壓后，腸道菌群及腸道通透性的改變，導(dǎo)致細(xì)菌易位，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，通過病原相關(guān)分子模式作用于免疫細(xì)胞，后者釋放細(xì)胞因子和炎癥因子導(dǎo)致內(nèi)臟血管擴(kuò)張，加重血液動(dòng)力學(xué)障礙[39]。回顧性研究[40-41]顯示，口服利福昔明可降低包括HE、SBP和消化道出血在內(nèi)的多種嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，其療效有待前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 綜合支持治療 肝硬化特別是失代償期肝硬化患者，因熱量和蛋白攝入不足、消化吸收不良、三大物質(zhì)(糖類、脂類及蛋白質(zhì))代謝改變，以及體力活動(dòng)減少等因素，常存在營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥及虛弱[42]。而這些并發(fā)癥的存在，可顯著增加感染、HE、腹水等各種傳統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生，從而影響生存和生活質(zhì)量。

通過少量多餐(特別是睡前少量加餐)提供適當(dāng)和足量的熱量與蛋白質(zhì)，鼓勵(lì)適當(dāng)體力活動(dòng)甚至低強(qiáng)度體育鍛煉，戒煙、戒酒，改善口腔衛(wèi)生等，能有效改善營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥及虛弱，從而降低各種并發(fā)癥的發(fā)生和對(duì)住院的需求，并改善生活質(zhì)量[43]。

3.4 肝移植 目前，原位肝移植仍然是治療終末期肝病及包括符合特定選擇標(biāo)準(zhǔn)的肝癌在內(nèi)的各種并發(fā)癥最徹底最有效的手段。因此，對(duì)于失代償期肝硬化患者，在積極給予內(nèi)科治療的同時(shí)，應(yīng)注意及時(shí)發(fā)現(xiàn)并轉(zhuǎn)診需要肝移植的終末期患者。

作者貢獻(xiàn)聲明：王宇負(fù)責(zé)寫作設(shè)計(jì)、搜集資料并分析，撰寫論文；王民、張冠華、何福亮及歐曉娟參與搜集資料、修改論文；賈繼東負(fù)責(zé)寫作設(shè)計(jì)、思路指導(dǎo)及論文修改并最后定稿。