王 宇，王 民，張冠華，何福亮，歐曉娟，賈繼東

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，肝硬化轉化醫(yī)學北京市重點實驗室，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100050

肝硬化是各種慢性肝損傷機制導致的炎癥壞死、纖維化及假小葉形成，因肝實質細胞減少、結構塌陷和血管變形扭曲導致肝臟儲備功能受損和門靜脈高壓等臨床表現(xiàn)[1-2]。既往肝硬化被簡單地劃分為代償期和失代償期[3]，治療也主要是針對各種并發(fā)癥。近年來，隨著對肝硬化病因、發(fā)病機制、病理生理的研究不斷深入，其診斷、分期和治療觀念也有了很大變化，本文擇要介紹如下。

1 肝硬化的臨床診斷

彌漫性肝纖維化伴假小葉形成是病理組織學上診斷肝硬化的“金標準”。但肝穿刺為有創(chuàng)檢查手段，難以普遍采用。近年研究發(fā)現(xiàn)，無創(chuàng)肝纖維化檢測手段有助于早期肝硬化的診斷。常用診斷方法包括APRI、FIB-4等基于血液的指標以及肝臟瞬時彈性測定等基于影像技術的方法。這些無創(chuàng)檢查可以很好區(qū)分是否存在肝纖維化或肝硬化，但其診斷界值因病因而異，需要結合其敏感性和特異性進行解讀。

我國有關指南建議，對于慢性HBV感染者，肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)>17.0 kPa時可診斷肝硬化，LSM<10.6 kPa時可排除肝硬化[4]；而對于慢性HCV感染者，建議以LSM>14.6 kPa作為肝硬化診斷界值，<9.3 kPa可排除肝硬化[5]；對非酒精性脂肪性肝病患者，LSM>15.0 kPa考慮肝硬化，<10.0 kPa排除肝硬化[6]；酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，<12.5 kPa排除肝硬化[6]。

對于無創(chuàng)手段難以確定診斷，且存在嚴重凝血功能異常和/或嚴重血小板減少、腹水等經(jīng)皮肝穿刺禁忌證的病例，可采用經(jīng)頸靜脈肝穿刺活組織檢查，并可同時行肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)測定，有助于判斷病因和預后。應當注意，以門靜脈高壓為突出表現(xiàn)者，需要與非肝硬化門靜脈高壓(如先天性肝纖維化和非肝硬化性特發(fā)性門靜脈高壓等)進行鑒別[7]。

對于已經(jīng)出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血(gastroesophageal variceal bleeding, GEVB)及肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)等嚴重并發(fā)癥者，結合病史大多可以做出失代償期肝硬化的臨床診斷。對于尚未出現(xiàn)這些并發(fā)癥的患者，可以綜合考慮病史、臨床表現(xiàn)、血液學、生化學及影像學檢查做出代償期肝硬化的臨床診斷[2]：(1)肝組織病理學顯示彌漫性肝纖維化及假小葉形成，即可診斷為肝硬化。(2)如果未行肝組織病理學檢查，符合以下5條中2條以上且除外非肝硬化性門靜脈高壓者，可臨床診斷為肝硬化：①胃鏡檢查顯示食管胃靜脈曲張；②影像學檢查：超聲、CT或MRI有肝硬化的影像學特征；③肝臟彈性測定：LSM>13 kPa；④肝臟合成功能減低表現(xiàn)：血清白蛋白降低、凝血酶原時間延長；⑤脾功能亢進表現(xiàn)：血小板、白細胞或血紅蛋白降低等。

2 肝硬化的臨床分期

目前認為，肝硬化是一個動態(tài)發(fā)展的過程。其不同階段有不同的臨床表現(xiàn)和預后。

2.1 基于主要并發(fā)癥的臨床分期 兩期分期法是最常用的分期方法。根據(jù)肝硬化的自然史，代償期肝硬化是指尚未出現(xiàn)腹水、GEVB、HE等嚴重并發(fā)癥者；而一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥之一，則診斷為失代償期肝硬化。代償期肝硬化患者的死亡風險是普通人群的4.7倍，中位生存時間為12年；失代償期肝硬化患者的死亡風險高達9.7倍以上，中位生存時間僅為2年[3,8]。

D’Amico等[9]根據(jù)1649例肝硬化患者的臨床特點和預后信息，提出了肝硬化4期分期法(1～2期為代償期，3～4期為失代償期)。1期為無食管胃靜脈曲張和腹水，2期為存在食管胃靜脈曲張但無腹水，3期為有腹水伴/不伴有食管胃靜脈曲張，4期為有食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding, EVB)伴/不伴有腹水。各期的1年病死率分別約為1%、3.4%、20%和57%。

之后，Arvaniti等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)或菌血癥等嚴重感染后，死亡風險增加近4倍，30天病死率為30%，1年病死率高達63%～66%。因此認為，嚴重感染導致的死亡風險高于GEVB，應劃分為肝硬化第5期。另一項回顧性研究[11]顯示，肝硬化患者發(fā)生肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)后的1年病死率為63%，因此，HRS有可能成為定義肝硬化第5期的另一個指標。

D’Amico等[12-13]近期提出，應采用競爭風險模型，而不是Kaplan-Meier風險評估和Cox回歸的方法來建立多期模型。并由此提出了7期分期法，增加了早期(0期)和終末期(6期)2個階段。代償期肝硬化為0～2期：0期為無食管胃靜脈曲張，HVPG在5～10 mm Hg之間；1期為無食管胃靜脈曲張，但HVPG≥10 mm Hg；2期為存在食管胃底靜脈曲張。失代償肝硬化為3～5期：3期為出現(xiàn)EVB，4期為第1次發(fā)生出血以外的失代償事件，5期為再次發(fā)生失代償事件。終末期為6期，即為失代償階段的晚期，出現(xiàn)難治性腹水、HE、嚴重感染、腎衰竭和慢加急性肝衰竭。這7個階段(0～6期)所對應的1年病死率分別為0、0、0～5%、20%、24%、50%～78%和50%～97%。

2.2 基于HVPG的分期 由于門靜脈高壓貫穿于肝硬化發(fā)生、發(fā)展的整個過程，因此根據(jù)HVPG分期更能以反映疾病發(fā)展過程中門靜脈高壓所導致的血液動力異常程度[14]。代償期肝硬化分為2個階段：即HVPG<10 mm Hg(不存在靜脈曲張)，HVPG在10～12 mm Hg之間(存在臨床顯著門靜脈高壓，約一半患者存在靜脈曲張)；在失代償期肝硬化階段：HVPG>12 mm Hg[15]。

2.3 肝功能儲備評分及分期 Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分將肝硬化分為3期：A期(5～6分)為代償期，B期(7～9分)為早期失代償階段，C期(10～15分)為晚期失代償階段；這3期相應的1年病死率分別為5%、20%和55%，2年病死率分別為10%、30%和62%[9]。

終末期肝病模型(model of end stage of liver disease, MELD)評分主要用于預測近期(特別是3個月)死亡風險，是評價評估肝移植適應證及其優(yōu)先順序的主要標準。而MELD-Na評分在預測遠期病死率方面更優(yōu)，當MELD-Na評分為10、11～20、21～30和>30時，其2年的病死率分別為11%、33%、54%和64%[16-17]。

3 肝硬化總體治療原則

肝硬化明確診斷后，應盡早開始系統(tǒng)規(guī)范的治療[1,3]。對于代償期肝硬化患者，治療目標是防止失代償?shù)陌l(fā)生；對于失代償期肝硬化患者，治療目標是防止進一步失代償、避免肝移植及死亡的發(fā)生[14]。肝硬化的治療盡可能包括采取針對病因的治療、針對主要發(fā)病機制及主要并發(fā)癥的治療，以及綜合支持治療。

3.1 針對病因的治療 病因治療是肝硬化治療的關鍵。治療原發(fā)病的手段包括：針對酒精性肝硬化的戒酒，針對HBV、HCV的抗病毒藥物，針對自身免疫性肝炎的免疫抑制劑，針對原發(fā)性膽汁性膽管炎的熊去氧膽酸等。國內外多項研究[18-21]顯示，病因治療可以有效阻止肝硬化的進展，甚至可以使失代償期肝硬化患者逆轉為代償期肝硬化(即再代償期肝硬化)，從而降低病死率、改善生活質量。

3.2 針對關鍵發(fā)病機制的治療

3.2.1 降低門靜脈壓力的治療

門靜脈高壓是造成血液動力改變的始動因素，且隨著疾病進展，門靜脈高壓所致血液動力學異常更為突出，是導致各種并發(fā)癥的基礎。因此，有效降低門靜脈壓力，可以延緩疾病進展、降低失代償事件的發(fā)生率。

3.2.1.1 非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β blocker,NSBB) 這類藥物通過抑制心臟的β1受體降低心率，通過抑制內臟血管的β2受體，導致內臟血管收縮、減少門靜脈血流量，從而降低門靜脈壓力?？ňS地洛還能阻斷α1受體，導致門靜脈擴張，從而更有利于降低門靜脈阻力。NSBB與內鏡聯(lián)合治療已廣泛應用于EVB的一級和二級預防[22]，以阻止疾病進展、減少失代償事件的發(fā)生。

3.2.1.2 他汀類藥物 此類藥物通過增加肝臟內一氧化氮含量，從而擴張門靜脈、降低門靜脈壓力。此外，他汀類還具有改善竇內皮細胞功能和肝臟微循環(huán)，減少缺血再灌注損傷、抑制纖維化等作用。一項針對失代償肝硬化患者的安慰劑對照研究[23]顯示，辛伐他汀不能降低再出血率，但可改善兩年生存率，可能與其降低心血管事件的發(fā)生有關。因此，對于存在代謝或心血管危險因素的肝硬化患者，可以考慮使用他汀類藥物治療[24]。

3.2.1.3 經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) TIPS治療可持續(xù)有效地降低門靜脈壓力，改善血液動力學。常用于經(jīng)藥物和內鏡治療失敗的急性GEVB患者的“挽救性”治療，以及針對HRS和難治性腹水的治療。早期實施TIPS(72 h內，最好24 h內)可顯著降低急性出血控制失敗率或再出血率，并能提高近期及遠期的生存率；最新薈萃分析[25]顯示，CTP-B/C級患者均可獲益，可使1年死亡風險降低36%。另一項薈萃分析[26]表明，經(jīng)TIPS治療后，93%的1型和84%的2型HRS患者的腎功能得到改善，其1年生存率分別提高到47%和64%。

3.2.1.4 內臟縮血管藥物 特利加壓素、生長抑素及其人工合成衍生物奧曲肽等通過收縮內臟血管、降低門靜脈血流，從而降低門靜脈壓力，廣泛用于急性GEVB及HRS的治療。這些藥物可有效治療出血，降低短期內再出血風險，或有效降低血清肌酐水平、促進HRS逆轉，但多不能有效改善長期生存率[27-28]。

早期開始降低門靜脈壓力的治療，有可能延緩血液動力學惡化的速度，從而在一定程度上改善預后。但應注意，NSBB不能用于有頑固性腹水、SBP、HRS或血壓低于90/60 mm Hg者，以及存在門靜脈高壓性肺動脈高壓者[29-30]。另有報道[31]，NSBB可使肝硬化門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)的風險增加5倍。他汀類藥物用于CTP-C級患者時，可能需要調整劑量，并應警惕藥物性肝損傷的發(fā)生。TIPS術后HE的發(fā)生率增加，應注意采取防治措施。此外，TIPS治療會加重右心功能不全，因此禁用于有門靜脈高壓性肺動脈高壓者；是否可用于肝肺綜合征患者，尚存在爭議。

3.2.2 抗凝治療 PVT是肝硬化常見的并發(fā)癥之一。急性完全閉塞性PVT可以在短時間內增加門靜脈壓力，加重腹水、增加靜脈曲張破裂出血風險[32]及內鏡下止血的失敗率和再出血率[33]。當PVT累及腸系膜上靜脈時可導致腸缺血壞死、穿孔、休克甚至死亡；PVT還可增加肝硬化患者肝移植術后30 d和1年病死率[34]。目前，可采用低分子肝素、華法林或直接口服抗凝藥進行抗凝治療[35]。

抗凝治療對肝硬化預后及生存的影響，目前尚存爭議。最近一些研究顯示，肝硬化合并PVT者經(jīng)過抗凝治療有更好的預后，低分子肝素在減少失代償及改善生存率方面可能更有優(yōu)勢[36]；接受抗凝治療者靜脈曲張出血率明顯降低(比值比為0.232)[37]，獲得完全再通者比無再通或部分再通者有更高的生存率[38]。等待肝移植且存在PVT和腸系膜上靜脈血栓，是抗凝治療的絕對適應證。

3.2.3 抗感染治療 失代償期肝硬化患者發(fā)生細菌感染后，死亡風險增加3.75倍，其1個月和1年的病死率可達30%和63%。感染還可引起嚴重并發(fā)癥，如高動力循環(huán)狀態(tài)、SBP、HE、EVB、HRS、PVT和慢加急性肝衰竭等，從而加速病情進展，導致患者死亡。

肝硬化患者出現(xiàn)門靜脈高壓后，腸道菌群及腸道通透性的改變，導致細菌易位，進入循環(huán)系統(tǒng)，通過病原相關分子模式作用于免疫細胞，后者釋放細胞因子和炎癥因子導致內臟血管擴張，加重血液動力學障礙[39]。回顧性研究[40-41]顯示，口服利福昔明可降低包括HE、SBP和消化道出血在內的多種嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，其療效有待前瞻性研究進一步證實。

3.3 綜合支持治療 肝硬化特別是失代償期肝硬化患者，因熱量和蛋白攝入不足、消化吸收不良、三大物質(糖類、脂類及蛋白質)代謝改變，以及體力活動減少等因素，常存在營養(yǎng)不良、肌少癥及虛弱[42]。而這些并發(fā)癥的存在，可顯著增加感染、HE、腹水等各種傳統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生，從而影響生存和生活質量。

通過少量多餐(特別是睡前少量加餐)提供適當和足量的熱量與蛋白質，鼓勵適當體力活動甚至低強度體育鍛煉，戒煙、戒酒，改善口腔衛(wèi)生等，能有效改善營養(yǎng)不良、肌少癥及虛弱，從而降低各種并發(fā)癥的發(fā)生和對住院的需求，并改善生活質量[43]。

3.4 肝移植 目前，原位肝移植仍然是治療終末期肝病及包括符合特定選擇標準的肝癌在內的各種并發(fā)癥最徹底最有效的手段。因此，對于失代償期肝硬化患者，在積極給予內科治療的同時，應注意及時發(fā)現(xiàn)并轉診需要肝移植的終末期患者。

作者貢獻聲明：王宇負責寫作設計、搜集資料并分析，撰寫論文；王民、張冠華、何福亮及歐曉娟參與搜集資料、修改論文；賈繼東負責寫作設計、思路指導及論文修改并最后定稿。