陳新月，宋愛心

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心一科，北京 100069

在HBV高度流行的亞太地區(qū)，尤其是我國，HBV感染的主要途徑是圍產(chǎn)期傳播或垂直傳播，新生兒或低幼齡兒童在感染HBV后有相當高的比例會發(fā)展為慢性感染，進入所謂的“免疫耐受期”[1-2]，這一時期可持續(xù)幾年甚至幾十年之久。鑒于HBV免疫耐受期的治療難度以及目前藥物治療的效果，過去很長一段時期內(nèi)，國內(nèi)外大部分指南和專家對免疫耐受期患者不建議抗病毒治療，認為這一時期肝損傷較輕，疾病進展緩慢，治療后可能效果不佳。目前為止，免疫耐受的概念仍被大多數(shù)學(xué)者認同。但從2015年開始，有學(xué)者認為目前缺乏有意義的免疫學(xué)數(shù)據(jù)來支撐“免疫耐受”的概念。多項研究[3-5]提示，免疫耐受期可能只是表面上的“風平浪靜”，相當一部分患者實際存在明顯的肝臟炎癥及纖維化，在長期隨訪中疾病仍持續(xù)進展，最終導(dǎo)致肝臟終末期病變等不良結(jié)局。在免疫耐受期患者中，影響肝細胞癌(HCC)發(fā)生的危險因素并不比免疫清除期少[6]，因此不應(yīng)對“免疫耐受”掉以輕心，及時干預(yù)可能有助于改善患者預(yù)后。

近2年相關(guān)指南開始對乙型肝炎治療采取相對積極的態(tài)度，對免疫耐受期是否治療也提出了不同的觀點。基于目前HBV感染免疫耐受期的相關(guān)研究進展，筆者認為對此類患者不應(yīng)只觀察而不予治療，即使在目前抗病毒藥物有效性局限的情況下，也可以嘗試對部分患者開展治療，但治療人群不易擴大，且應(yīng)在有經(jīng)驗的專家指導(dǎo)下進行。盡管目前尚無大樣本隨訪研究證據(jù)，但臨床上相關(guān)不良結(jié)局的個案值得反思。筆者中心曾接診1例青年女性患者，其有乙型肝炎家族史但無HCC高危因素，長期隨訪生化學(xué)、影像學(xué)指標均未提示疾病進展，故未予抗病毒治療。但在該患者38歲、妊娠3個月時查出HCC，這一結(jié)局令人無法面對。此類病例發(fā)生概率雖小，但對于發(fā)生的家庭卻是毀滅性打擊。此外，筆者在臨床中也觀察到，免疫耐受期患者因膽結(jié)石、膽囊炎等行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟表面已有較多結(jié)節(jié)，此類教訓(xùn)已經(jīng)超過10余例。由此可見，影像學(xué)及無創(chuàng)性檢查有一定滯后性，可能造成部分患者診斷失誤，治療延誤。

因此，筆者更傾向于對免疫耐受期患者的治療持積極態(tài)度。建議以下幾類患者優(yōu)先考慮治療：(1)愿意接受肝穿刺檢查，經(jīng)查明確病情者；(2)對于有肝硬化、HCC家族史的高風險人群，可以不限年齡和性別，積極開展治療；(3)通過對免疫耐受期患者密切隨訪，綜合其生化學(xué)、B超、FibroScan等檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)有疾病進展者，立即開始治療。一旦開始治療，筆者認為有以下幾點需要與患者充分溝通并達成共識：(1)限于目前免疫耐受期的治療難度可能無法達到“奪金摘銀”(獲得HBsAg清除及HBeAg轉(zhuǎn)換)，治療目標是著眼于對遠期預(yù)后的改善，可延緩肝硬化、HCC的發(fā)生，在等待新藥面市過程中保持良好的肝臟基礎(chǔ)，進而獲得可能治愈的機會；(2)應(yīng)選用強效、高耐藥屏障的抗病毒藥物作為基礎(chǔ)，長期用藥，對于部分應(yīng)答效果較好的患者，也可考慮聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物(如聚乙二醇干擾素)，使部分患者不僅獲得病毒學(xué)應(yīng)答，也可獲得血清學(xué)應(yīng)答；(3)告知良好的服藥依從性與治療效果密切相關(guān)，可避免應(yīng)答不佳甚至耐藥的發(fā)生；(4)即使開展相應(yīng)治療，并不代表進入了“保險箱”，仍需定期、長期隨訪。

綜上所述，筆者認為可以對部分免疫耐受期患者開展抗病毒治療并進行相應(yīng)的臨床及基礎(chǔ)研究，為進一步擴大相關(guān)治療人群積累臨床經(jīng)驗并提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳新月負責整體思路和修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；宋愛心負責起草文章。