李 艷，王攀攀，李玲玉，鄒卓伶，陳 伊，韓 莉*

(1.暨南大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510632；3.暨南大學(xué) 腫瘤研究所，廣東 廣州 510632)

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤之一，以乳腺導(dǎo)管上皮出現(xiàn)惡性改變?yōu)椴±硖卣?，且發(fā)病率逐年升高，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)[1]。根據(jù)2020年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)公布的數(shù)據(jù)，乳腺癌在每年女性確診的新發(fā)癌癥中位列第1。乳腺癌發(fā)病原因尚不明確，初次月經(jīng)年齡早、絕經(jīng)年齡晚等均與乳腺癌發(fā)病有關(guān)。現(xiàn)階段針對(duì)乳腺癌治療分為全身治療(內(nèi)分泌治療、化學(xué)療法、免疫療法等)和局部治療(手術(shù)和放射療法)，但其易產(chǎn)生不良反應(yīng)，對(duì)患者的生活質(zhì)量也帶來(lái)了很大影響。近年來(lái)中醫(yī)藥在防治乳腺癌方面的優(yōu)勢(shì)讓人矚目，中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，邪已去大半，治療目的是提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期[3]。扶正消瘤湯作為中醫(yī)名方，功能益氣養(yǎng)陰、健脾和胃、消瘤散結(jié)?，F(xiàn)有研究顯示該方能改善患者臨床癥狀、增強(qiáng)免疫力、改善生活質(zhì)量、降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[4]，但其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。因此本研究搜集扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索維普(VIP)、萬(wàn)方(WanFang Data)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2021年3月的數(shù)據(jù)，搜集扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，獲得83篇文獻(xiàn)。檢索策略為主題詞與自由詞結(jié)合的形式。中文檢索詞：乳腺癌、扶正消瘤、扶正抑瘤等。外文檢索詞：Breast Cancer、Breast Neoplasm、 Breast Tumors、Fuzheng Xiaoliu、FuzhengYiliu等。以PUBMED為例，其具體檢索方式見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索策略

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，不對(duì)分配方法、盲法、隱蔽性等有要求。

1.2.2 研究對(duì)象 根據(jù)臨床腫瘤協(xié)會(huì)CSCO乳腺癌診療指南、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范、NCNN指南診斷為乳腺癌。對(duì)臨床腫瘤的病理類(lèi)型、臨床分期和放化療方法等基線資料不作要求。不對(duì)患者的地區(qū)、性別、年齡、種族等作要求。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組：口服扶正消瘤湯輔助治療；對(duì)照組：使用安慰劑治療或不予干預(yù)。兩組其他乳腺癌治療措施相同。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床客觀緩解率、炎癥指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)排除篩選流程標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 4.2.2系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)，以6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②是否分配隱藏；3.是否對(duì)臨床的實(shí)施者和參與者實(shí)施雙盲；③結(jié)局評(píng)估中有無(wú)使用盲法；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑤是否有選擇性發(fā)表；⑥其他偏倚來(lái)源。評(píng)價(jià)由2名評(píng)論員獨(dú)立完成，當(dāng)雙方意見(jiàn)不一致時(shí)，由第3名評(píng)論員協(xié)商達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)助網(wǎng)提供的Revman 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，納入的15篇文獻(xiàn)的臨床客觀緩解率屬于二分類(lèi)變量資料，故采用RR值和95CI%來(lái)進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)。結(jié)局指標(biāo)免疫標(biāo)志物和腫瘤標(biāo)志物屬于連續(xù)性變量，故采用MD值和95CI%進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)，當(dāng)異質(zhì)性大時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)異質(zhì)性比較小時(shí)采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入15篇文獻(xiàn)，共1 258名受試者，其中對(duì)照組623名，觀察組635名，納入的受試者的基線特征見(jiàn)圖3。納入的7項(xiàng)研究為乳腺癌術(shù)后患者，3項(xiàng)研究為進(jìn)展期乳腺癌患者，2項(xiàng)為 Her-2 陽(yáng)性乳腺癌患者。1項(xiàng)是復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移患者，2項(xiàng)未明確分期。

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 扶正消瘤湯聯(lián)合西醫(yī)治療的客觀緩解率

客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和(CR+PR)。共納入7項(xiàng)RCT研究，包括695名受試者。Meta分析結(jié)果顯示：扶正消瘤湯輔助治療能更好改善客觀緩解率，χ2=2.19，df=6，I2=0%(<50%)，RR=1.32，其 95%CI=[1.17，1.49]，Z=4.56(P<0.000 01)。漏斗圖未發(fā)現(xiàn)顯著不對(duì)稱(chēng)，未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖4。

圖4 扶正消瘤湯聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)客觀緩解率影響的Meta分析森林圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

2.3 扶正消瘤湯聯(lián)合西醫(yī)治療可增強(qiáng)患者的免疫能力

2.3.1 CD4+常規(guī)化療易引起骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等一系列癥狀[20]。扶正消瘤湯能增強(qiáng)免疫力來(lái)改善骨髓抑制情況。共納入6項(xiàng)RCT研究，498名受試者。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，扶正消瘤湯可增強(qiáng)患者的免疫能力，升高CD4+。χ2=5.44，df=5，I2=8%(<50%)，合并效應(yīng)量MD=4.57，其 95%CI=[3.61，5.54]，Z=9.32(P<0.000 01)。見(jiàn)圖5。

2.3.2 CD8+共納入5項(xiàng)RCT研究，370名受試者。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，扶正消瘤湯可增強(qiáng)患者的免疫能力，降低CD8+。χ2=0.85，df=4，I2=0%(<50%)，合并效應(yīng)量MD=-1.85，其 95%CI=[-2.64，-1.06]，Z=4.59(P<0.000 01)。見(jiàn)圖5。

2.3.3 CD4+/CD8+共納入4項(xiàng)RCT研究，316名試者。Meta分析結(jié)果顯示，扶正消瘤湯可增強(qiáng)患者的免疫能力，觀察組CD4+/CD8+值高于對(duì)照組。χ2=8.37，df=3，I2=64%(<50%)，合并效應(yīng)量MD=0.20，其 95%CI=[0.08，0.33]，Z=3.17(P=0.002)。見(jiàn)圖5。

圖5 扶正消瘤湯聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)免疫能力影響的Meta分析森林圖

2.4 扶正消瘤湯聯(lián)合西醫(yī)對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響

2.4.1 CA153 腫瘤標(biāo)志物CA153通常與患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后呈正相關(guān)。共納入6項(xiàng)RCT研究中，545名受試者。Meta分析結(jié)果顯示：扶正消瘤湯輔助治療能降低腫瘤標(biāo)志物CA153含量，其χ2=299.68，df=5，I2=98%(>50%)，合并效應(yīng)量MD=-15.64，95%CI=[-22.78，-8.49]，Z=4.29(P<0.000 01)，因?yàn)镮2=98%異質(zhì)性較大，故進(jìn)行亞組分析，剔除郭冰玲和黃海平兩項(xiàng)RCT研究后，I2=0%，MD=-15.53，95%CI=[-16.64，-14.42]，結(jié)果仍是扶正消瘤組的腫瘤標(biāo)志物CA153含量低于常規(guī)治療組。剔除的2項(xiàng)研究，其樣本量均≤25，故考慮是因其樣本量過(guò)小帶來(lái)的異質(zhì)性增大。見(jiàn)圖6。

圖6 扶正消瘤湯聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)CA153影響Meta分析森林圖

2.4.2 CEA腫瘤標(biāo)志物 CEA是診斷乳腺癌有前途的潛在生物標(biāo)志物。共納入6項(xiàng)RCT研究中，492名受試者。Meta分析結(jié)果顯示扶正消瘤湯能降低腫瘤標(biāo)志物CEA，其χ2=78.35，I2=94%(>50%)，合并效應(yīng)量MD=-3.94，95%CI=[-5.35，-5.25]，Z=5.46(P<0.000 01)(圖8)。因?yàn)镮2=94%，異質(zhì)性較大，故進(jìn)行亞組分析，剔除黃海平和王磊2項(xiàng)RCT研究后，I2=40%，MD=-2.46，95%CI=[-2.79，-2.13]，結(jié)果仍是扶正消瘤組的腫瘤標(biāo)志物CEA低于常規(guī)治療組。剔除的兩項(xiàng)研究，考慮黃海平RCT是因其樣本量過(guò)小，王磊RCT是其受試者是Her-2陽(yáng)性晚期乳腺癌帶來(lái)的異質(zhì)性增大。見(jiàn)圖7。

圖7 扶正消瘤湯聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)CEA影響的Meta分析森林圖

2.5 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，數(shù)據(jù)基本圍繞在漏斗圖的中上部，且呈獻(xiàn)出兩側(cè)對(duì)稱(chēng)的效果，一個(gè)倒漏斗型，故納入的結(jié)果未見(jiàn)明顯偏倚，Meta分析結(jié)果具有穩(wěn)定性。見(jiàn)圖8。

圖8 扶正消瘤湯聯(lián)合西醫(yī)治療乳腺癌患者M(jìn)eta分析漏斗圖

3 討論

本研究對(duì)扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌患者的RCT進(jìn)行Meta分析，并以臨床客觀緩解率、炎癥指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示：扶正消瘤湯輔助治療能改善臨床客觀緩解率；升高CD4+、CD4+/CD8+，降低CD8+；降低腫瘤標(biāo)志物CA153、CEA含量。

在對(duì)腫瘤標(biāo)志物Meta分析中，出現(xiàn)了異質(zhì)性CA153：I2=98%，CEA：I2=94%。逐項(xiàng)RCT剔除，CA153：剔除郭冰玲和黃海平2項(xiàng)RCT研究后，I2=0%，因?yàn)檫@兩項(xiàng)樣本量均較小，均≤25，故考慮是因其樣本量過(guò)小帶來(lái)的異質(zhì)性增大。CEA：剔除黃海平和王磊2項(xiàng)RCT研究后，I2=40%，考慮黃海平RCT是由其樣本量過(guò)小，王磊RCT是其受試者是Her-2陽(yáng)性晚期乳腺癌帶來(lái)的異質(zhì)性增大。

本研究的局限性：①本研究的RCT均描述了隨機(jī)方法，但分配隱藏、盲法未提及會(huì)帶來(lái)選擇性偏倚，影響結(jié)果準(zhǔn)確性:；②RCT研究中患者所處疾病分期不同，7項(xiàng)是乳腺癌術(shù)后，3項(xiàng)是進(jìn)展期乳腺癌，2項(xiàng)是晚期乳腺癌，1項(xiàng)是復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移，2項(xiàng)未明確分期，帶來(lái)一定的異質(zhì)性影響；③本研究多為單中心，缺乏多中心、大樣本的研究，且未納入外文文獻(xiàn)。

在中醫(yī)學(xué)中，無(wú)乳腺癌之對(duì)應(yīng)病名。最早的臨床癥狀的記載見(jiàn)于東晉時(shí)期葛洪《肘后備急方治病疽爐乳諸毒腫方》中，其云“石癰結(jié)腫堅(jiān)硬如石，或如大核，色大變，或做石癰不消、若發(fā)腫至堅(jiān)而有根者，名曰石癰”。現(xiàn)代醫(yī)家陸徳銘教授認(rèn)為，乳腺癌患者虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)。本虛體現(xiàn)在氣陰兩虧和沖任失調(diào)兩個(gè)方面，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為氣、血、痰、毒膠結(jié)為害[3]。西醫(yī)對(duì)于乳腺癌的治療以手術(shù)治療為主，輔助以化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等，其不良反應(yīng)明顯，且對(duì)人體正氣損害過(guò)大，故臨床乳腺癌患者多出現(xiàn)正氣虛弱、余邪未清。故應(yīng)驅(qū)邪扶正，運(yùn)用扶正消瘤湯扶正解毒、益氣養(yǎng)陰，其在提高臨床療效、增強(qiáng)患者免疫能力、改善患者生活質(zhì)量、減少化療后胃腸道不良反應(yīng)等并防治腫瘤轉(zhuǎn)移等方面具有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，扶正消瘤湯的現(xiàn)代研究多局限于理論和臨床研究，如臨床療效觀察、各大名家的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、分子藥理機(jī)制層面的研究，其在循證醫(yī)學(xué)上的總結(jié)尚不足。本研究總結(jié)了扶正消瘤湯輔助治療乳腺癌的RCT，分析顯示其能提高臨床有效率、增強(qiáng)患者免疫能力、降低血清中的腫瘤標(biāo)志物含量。但由于樣本量的局限性，帶來(lái)的偏倚與異質(zhì)性增大。故上述結(jié)論仍待更多的大樣本、雙盲、多中心的臨床研究進(jìn)性驗(yàn)證。