合成生物學(xué)是21世紀(jì)生物學(xué)領(lǐng)域的新興交叉學(xué)科，其在闡明生物合成基本規(guī)律的基礎(chǔ)上，通過人工設(shè)計新的生物系統(tǒng)或改造舊的生物代謝過程， 從而實現(xiàn)新的功能或新物質(zhì)合成?；瘖y品原料是化妝品創(chuàng)新的源頭，合成生物學(xué)的發(fā)展給化妝品中活性成分的獲取以及新原料的開發(fā)帶來無限可能。

生物科技的發(fā)展經(jīng)歷了從第一代基礎(chǔ)發(fā)酵時代、第二代微生物定向發(fā)酵時代，再到如今發(fā)展迅速的第三代——合成生物學(xué)時代。合成生物學(xué)將會是引領(lǐng)未來的顛覆性技術(shù)，它讓生物科學(xué)突破生命發(fā)生與進化的自然法則，打開了從非生命物質(zhì)向生命物質(zhì)轉(zhuǎn)化的大門。生物科技的發(fā)展升級，大幅度降低了人類獲得生物活性物質(zhì)的成本。

01引領(lǐng)未來的顛覆性技術(shù)：合成生物學(xué)

合成生物學(xué)是以工程化設(shè)計為理念，利用基因編輯技術(shù)、計算機模擬技術(shù)、生物工程技術(shù)和化學(xué)合成技術(shù)等對生物體進行有目標(biāo)的設(shè)計、改造乃至重新合成的一門新興交叉融合性學(xué)科。作為一門交叉學(xué)科，合成生物學(xué)不僅包含了基因工程、蛋白質(zhì)工程等傳統(tǒng)學(xué)科，同時結(jié)合了系統(tǒng)生物學(xué)、化學(xué)、工程學(xué)等其它學(xué)科的研究思路，旨在設(shè)計與制造以生物為本質(zhì)的組件與體系，使其達到人類的需求。其研究不僅可以使人們對生命科學(xué)中的遺傳、發(fā)育、疾病、衰老以及進化等現(xiàn)象進行深入的探索與解析，同時還可以通過執(zhí)行一些特殊的生物功能對生命系統(tǒng)進行再加工。合成生物學(xué)的崛起突破了生物學(xué)“格物致知”的傳統(tǒng)研究方式，提出了“建物致知”的全新理念，通過建造生物體系了解生命，通過創(chuàng)造生物體系服務(wù)人類。

02合成生物學(xué)原理

合成生物學(xué)引入工程學(xué)理念，對基因及其所編碼的蛋白表述為“生物元件”或“生物積木”;對元件所作的優(yōu)化、改造或重新設(shè)計稱為“元件工程”;對基因元件組成的代謝或調(diào)控通路表述為“基因回路”;將除掉非必需基因的基因組表述為“簡約基因組”;結(jié)合簡約基因組或模式生物、進行功能再設(shè)計和優(yōu)化所獲得的細胞稱為底盤細胞。具體來講，合成生物學(xué)以工程化的策略為指導(dǎo)思想，以DNA編輯技術(shù)為基礎(chǔ)。有目的地設(shè)計合成標(biāo)準(zhǔn)化的生物元件（具有特定功能的氨基酸/核苷酸序列如，啟動子、終止子、阻遏子、增強子等），構(gòu)建特定的基因回路，再組裝成集成系統(tǒng)，最后設(shè)計組裝具有特定功能的人工生命系統(tǒng)（組織或個體生命等）。

03合成生物學(xué)研究內(nèi)容

合成生物學(xué)的主要技術(shù)包括：DNA合成技術(shù);DNA組裝技術(shù);基因編輯技術(shù);體內(nèi)定向進化技術(shù)——PAGE、RAGE。

合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)生態(tài)覆蓋面龐大，不同技術(shù)和產(chǎn)業(yè)落地方向多元，且都有相當(dāng)?shù)氖袌鲆?guī)模?；诖耍梢詫⒄麄€合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)大致分為上游、中游、下游。其中，上游開發(fā)使能技術(shù)，包括基因編輯、合成、測序與組學(xué)，以及數(shù)據(jù)相關(guān)的技術(shù)、產(chǎn)品和服務(wù);中游是對生物系統(tǒng)和生物體進行設(shè)計、開發(fā)的技術(shù)平臺;下游是涉及人類衣食住行方方面面的應(yīng)用開發(fā)和產(chǎn)品落地。

合成生物學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究主要聚焦在6個方面

（1）基因編輯與基因組的合成研究;

（2）合成生物學(xué)相關(guān)開發(fā)平臺和數(shù)據(jù)庫的研發(fā)和方法介紹;

（3）基因回路的相關(guān)研究;

（4）合成生物學(xué)理論研究;

（5）基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建;

（6）合成生物學(xué)使能技術(shù)的發(fā)展。

04我國合成生物學(xué)的發(fā)展

作為一門典型的“匯聚”型新型學(xué)科，合成生物學(xué)在近年來引起了社會及科學(xué)界的高度重視。在世界對“合成生物學(xué)”研究的大環(huán)境下，我國的“合成生物學(xué)”研究得到了長足的發(fā)展。1990～2010年，我國合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展處于努力跟跑世界強國的發(fā)展態(tài)勢，在此時間段內(nèi)的論文產(chǎn)出量約占全球的4.26%。2010年之后，我國在該領(lǐng)域的頂層戰(zhàn)略規(guī)劃加強。2011年年底，國家發(fā)布《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》，將合成生物學(xué)技術(shù)列為需要重點突破的核心關(guān)鍵技術(shù)之一。與此同時，構(gòu)建合成生物理論監(jiān)督體系、合成生物學(xué)領(lǐng)域的長期、短期技術(shù)發(fā)展路線整體規(guī)劃已逐漸被提上議程。2011～2019年，我國學(xué)術(shù)論文產(chǎn)出量約占全球總量的14.37%，可見我國合成生物在論文產(chǎn)出量方面增速明顯。2011年至今，學(xué)術(shù)文獻輸出情況、研究機構(gòu)和研究方向等外部信息可表明“我國基本具備能夠與實力強國抗衡”的發(fā)展態(tài)勢。據(jù)合成生物學(xué)創(chuàng)新平臺“Synbiobeta”發(fā)布的數(shù)據(jù)來看，2021年或?qū)⒊蔀樯飳W(xué)投資創(chuàng)紀(jì)錄的一年，2021年上半年投資額高達89 億美元，同比2020年上半年增長近三倍，合成生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用開發(fā)蓄勢而發(fā)，專利申請及學(xué)術(shù)文獻量進入快速增長期，投資者對合成生物學(xué)領(lǐng)域的高度關(guān)注和開發(fā)熱情，使合成生物學(xué)融資額不斷攀高。

05化妝品的發(fā)展

我國是世界上最早使用化妝品的國家之一。早在幾千年前，人們就懂得用“化妝品”來美化自己的容顏。在先秦時期，當(dāng)時的女性已經(jīng)開始使用化妝品;近代，我國化妝品一直處于家庭小作坊狀態(tài)。20世紀(jì)初期，我國化妝品生產(chǎn)逐步走向工業(yè)化。20世紀(jì)80年代，隨著人民生活水平的提高，我國化妝品市場呈現(xiàn)出百花齊放的局面。

經(jīng)過20多年的迅猛發(fā)展，被稱為“美麗經(jīng)濟”的中國美容化妝品市場，現(xiàn)已取得了前所未有的成就。中國的化妝品市場已成為全世界最大的新興市場，在短短20 多年里，中國化妝品行業(yè)從小到大，由弱到強，從簡單粗放到科技領(lǐng)先、集團化經(jīng)營，全行業(yè)形成了一個粗具規(guī)模、極富生機活力的局面。隨著我國國民收入倍增計劃、城鎮(zhèn)化戰(zhàn)略實施的深入，我國城鎮(zhèn)居民總量進一步擴大，人均可支配收入進一步提高，帶動了化妝品領(lǐng)域市場規(guī)模的持續(xù)增加。我國化妝品市場銷售規(guī)模從2010年的2000多億元增長到2020年的4000多億元，成為僅次于美國的全球第二大化妝品消費國。

06化妝品原料的發(fā)展

隨著全球消費者追求美的趨勢愈演愈烈，其對化妝品的需求也在快速增長，化妝品原料市場自然也被牽引著快速增長?；瘖y品原料作為化妝品整個生命周期的源頭，不僅承載著化妝品的主體，其以活性原料為代表的功效添加成分，更賦予了化妝品多樣的功效和賣點。化妝品原料根據(jù)在化妝品中的不同作用可分為基質(zhì)原料和輔助原料，基質(zhì)原料是化學(xué)品的主要原料，在配方中占有較大比例，起到主要功能作用;輔助原料對化妝品的功效、成形、穩(wěn)定、色、香以及其他特性起作用，在配方中用量不大。根據(jù)化妝品原料在化妝品中的功能，可將其分為潤膚保濕劑、表面活性劑、增稠劑、載體、著色劑與珠光顏料、防腐劑、香精香料、功能添加劑和其他共9 類。我國食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的2021版《已使用化妝品原料名稱目錄》中收錄8972種化妝品原料，而國際化妝品原料目錄收錄的INCI名稱超過27500個，因此，國內(nèi)化妝品原料有巨大的發(fā)展空間。2021年5月1日起實施的《化妝品注冊備案管理辦法》中詳細規(guī)定了化妝品新原料“注冊制”和“備案制”的雙規(guī)制管理制度，從此我國化妝品新原料的開發(fā)迎來了春天。

化妝品原料的開發(fā)也經(jīng)歷了幾個階段，最開始是從動植物中進行簡單提取，其局限是周期長，消耗更多能量、水、土地，提取過程容易污染環(huán)境;之后發(fā)展為化學(xué)合成，但存在著合成路徑長、條件復(fù)雜、產(chǎn)品得率低、環(huán)境污染大等問題;目前是以天然菌種的發(fā)酵為主，具備來源天然、生物活性高、安全性高、功效獨特等優(yōu)勢。未來則會朝著工程菌種的方向發(fā)展，更大幅度提高生產(chǎn)效率、實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的最大化。

07合成生物學(xué)在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用

合成生物學(xué)通過構(gòu)建人造細胞工廠，利用合成細胞工廠生產(chǎn)用于醫(yī)學(xué)臨床、美容護膚和保健食品的功能性原料，生產(chǎn)的原料可用于護膚品、保健品和生物藥品?？砷_發(fā)的化妝品原料種類包括天然產(chǎn)物，如蝦青素、白藜蘆醇、糖苷、角鯊烯等;工業(yè)化學(xué)品包括乙醇、丁醇、甘油和有機酸等。開發(fā)化妝品原料常用的底盤細胞包括酵母菌、谷氨酸棒狀桿菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和藍細胞等。利用合成生物學(xué)生產(chǎn)化妝品原料的優(yōu)勢包括節(jié)約資源、收率高、生產(chǎn)成本低、周期短、保護環(huán)境和符合可持續(xù)發(fā)展理念等。

現(xiàn)已有多種利用合成生物學(xué)生產(chǎn)化妝品原料的案例。蝦青素是從海洋動物中發(fā)現(xiàn)的一種紅色類胡蘿卜素，其具有超強抗氧化活性，廣泛應(yīng)用于保健食品、藥品、化妝品等領(lǐng)域。傳統(tǒng)生產(chǎn)蝦青素的方法主要利用水產(chǎn)品廢棄物以及雨生紅球藻等微生物，如圖7所示，合成生物學(xué)以藍細菌為底盤細胞，通過表達相關(guān)的酶系，極大提高了蝦青素生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。

甘油葡糖苷是在極端干旱的沙漠中，密羅木等植物生產(chǎn)的一種天然防護物，是一種強大的滲透壓調(diào)節(jié)溶質(zhì)，可以保護細胞免受滲透壓、熱、干旱以及紫外線等惡劣環(huán)境因素等的破壞，因此在化妝品領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛。傳統(tǒng)生產(chǎn)甘油葡糖苷的方法主要為微生物和藻類在脅迫環(huán)境條件下合成。如圖8 所示，合成生物學(xué)以大腸桿菌為宿主細胞，異源表達腸系膜明串珠菌的蔗糖磷酸化酶基因，構(gòu)建蔗糖磷酸化酶高效、高量的表達系統(tǒng)。然后通過蔗糖磷酸化酶的特異性轉(zhuǎn)糖苷作用，將蔗糖中的葡萄糖苷配體轉(zhuǎn)移到甘油受體上，合成甘油葡糖苷。合成生物學(xué)實現(xiàn)了甘油葡糖苷高效可持續(xù)的生產(chǎn)。

08華熙生物與合成生物學(xué)

華熙生物堅持長期主義，通過科學(xué)和技術(shù)的不斷更迭，使得中國的透明質(zhì)酸產(chǎn)業(yè)處于全球領(lǐng)先地位。20世紀(jì)70年代，人類第一次從雞冠中提取透明質(zhì)酸，最初從1000千克雞冠中提取1千克的透明質(zhì)酸，到20世紀(jì)90年代，華熙生物在中國第一次用微生物發(fā)酵法規(guī)模化生產(chǎn)透明質(zhì)酸，當(dāng)時的產(chǎn)率是3克/升，經(jīng)過生產(chǎn)工藝的不斷優(yōu)化，現(xiàn)在發(fā)酵產(chǎn)率能達到16～17克/升。21世紀(jì)20年代，華熙生物用合成生物學(xué)的技術(shù)生產(chǎn)透明質(zhì)酸，可以實現(xiàn)透明質(zhì)酸“質(zhì)的突破”，目前實驗室可實現(xiàn)的發(fā)酵產(chǎn)率達到74克/升。

目前，華熙生物已開始搭建合成生物學(xué)實驗室，聚焦在功能糖、氨基酸等用于健康和美容的生物活性物質(zhì)。通過合成生物學(xué)平臺“造物致用”，在細胞層面構(gòu)建新的生命體，致力于生產(chǎn)人類所需的生物活性物質(zhì)，為消費者提供健康的消費品，為人類的生命健康提供強有力保障。

09展望

合成生物學(xué)讓人類有機會以“上帝視角”去了解生物的進化歷程和結(jié)構(gòu)機理，從“格物致知”逐漸跨越到“造物致知”時代。原料的發(fā)展是化妝品創(chuàng)新的靈魂，隨著科技的進步以及消費者對于化妝品成分及功效的要求，化妝品原料進入了發(fā)酵智造的時代，而合成生物學(xué)則為稀缺、復(fù)雜成分的生產(chǎn)以及新原料的開發(fā)帶來了無限可能！

郭學(xué)平

特約專家

華熙生物科技股份有限公司首席科學(xué)家、副總經(jīng)理

國家科技進步二等獎獲得者，吳階平-保羅?楊森醫(yī)藥研究獎獲得者，國務(wù)院特殊津貼有突出貢獻的中青年專家。

1990年，郭學(xué)平在國內(nèi)率先開始發(fā)酵法生產(chǎn)透明質(zhì)酸研究，1992年成功完成發(fā)酵法生產(chǎn)透明質(zhì)酸小試研究，填補了我國該項技術(shù)的空白。郭學(xué)平先后承擔(dān)了國家“八五”和“九五”科技攻關(guān)計劃、國家火炬計劃、山東省重大科技攻關(guān)計劃等項目二十余項。2011年，郭學(xué)平全球首創(chuàng)酶切法規(guī)模化生產(chǎn)低分子和寡聚透明質(zhì)酸，解決了化學(xué)降解法所生產(chǎn)的透明質(zhì)酸結(jié)構(gòu)破壞、分子量分布不均等問題，且降解周期大幅縮短，生產(chǎn)效率顯著提高，能耗顯著降低。2019年，郭學(xué)平“酶切法制寡聚透明質(zhì)酸鹽的方法及所得寡聚透明質(zhì)酸鹽和其應(yīng)用”技術(shù)專利獲得第21屆中國專利金獎。