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        埃德蒙德·費(fèi)舍爾(1920—2021)

        2021-12-23 06:59:16編譯許林玉
        世界科學(xué) 2021年12期
        關(guān)鍵詞:費(fèi)舍爾蛋白激酶糖原

        編譯 許林玉

        埃德蒙·費(fèi)舍爾(Edmond Fischer)率先發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)可逆磷酸化過(guò)程,而細(xì)胞的大部分活動(dòng)均由該過(guò)程調(diào)節(jié)。蛋白激酶和蛋白磷酸酶既可將磷酸鹽附著在蛋白質(zhì)上,也可將其從蛋白質(zhì)上去除。這種簡(jiǎn)單的修飾可從多方面改變蛋白質(zhì)的功能,如開(kāi)啟或關(guān)閉它們的活動(dòng),誘導(dǎo)它們與其他蛋白質(zhì)相互作用,或觸發(fā)它們從一個(gè)亞細(xì)胞室轉(zhuǎn)移到另一個(gè)亞細(xì)胞室。憑借這一重大發(fā)現(xiàn),費(fèi)舍爾與其合作者埃德溫·克雷布斯(Edwin Krebs)贏得了1992年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

        費(fèi)舍爾享年101歲,在其漫長(zhǎng)的一生中,他見(jiàn)證了自己的發(fā)現(xiàn)拯救了無(wú)數(shù)的生命。人類(lèi)細(xì)胞含有超過(guò)500種蛋白激酶和近200種蛋白磷酸酶,它們作用于數(shù)千種蛋白質(zhì)。激酶和磷酸酶的突變或過(guò)量分泌會(huì)誘發(fā)癌癥和其他疾病。伊馬替尼(Imatinib)是第一種針對(duì)特定蛋白激酶開(kāi)發(fā)的藥物,在1998年進(jìn)入臨床試驗(yàn)后不久,就將慢性髓系白血病從一種快速致命的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽丶膊?。蛋白激酶已?jīng)成為制藥行業(yè)最常見(jiàn)的藥物靶點(diǎn)。21世紀(jì)以來(lái),已有70多種激酶抑制藥物獲得批準(zhǔn),從而改變了許多癌癥的臨床治療方式和效果。

        1920年,費(fèi)舍爾出生于中國(guó)上海。七歲時(shí),費(fèi)舍爾被送到瑞士接受教育。第二次世界大戰(zhàn)期間,他在日內(nèi)瓦大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué)和生物學(xué),并于1947年獲得博士學(xué)位,致力于研究一種能降解淀粉和糖原等葡萄糖聚合物的消化酶——α-淀粉酶。

        1953年,費(fèi)舍爾來(lái)到美國(guó),在加州理工學(xué)院開(kāi)始從事博士后研究。出人意料的是,華盛頓大學(xué)西雅圖分校給他提供了一個(gè)生物化學(xué)助理教授的職位。西雅圖讓他想起了瑞士,所以他欣然接受并在那里度過(guò)了一生。在西雅圖,費(fèi)舍爾開(kāi)始與年輕教師克雷布斯合作,而克雷布斯此前曾在華盛頓大學(xué)與科里(Cori)夫婦共事。科里夫婦因發(fā)現(xiàn)糖原代謝酶磷酸化酶而榮獲1947年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。磷酸化酶可將儲(chǔ)存在肌肉和肝細(xì)胞中的葡萄糖釋放出來(lái),為身體提供能量。他們發(fā)現(xiàn)肌磷酸化酶有兩種形式,并分別將其命名為a和b。b型需要代謝物腺苷酸才能產(chǎn)生活性,而a型則不需要,后者可以通過(guò)細(xì)胞提取物中的酶活性轉(zhuǎn)化為b型。為什么會(huì)存在這種差異還不得而知。

        費(fèi)舍爾和克雷布斯決定尋根究底,并在18個(gè)月內(nèi)取得了成功。他們發(fā)現(xiàn)磷酸化酶激酶(一種之前未知的酶)通過(guò)將磷酸鹽從代謝物三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)移到磷酸化酶,將磷酸化酶b轉(zhuǎn)化成了a。他們還發(fā)現(xiàn),將磷酸化酶a轉(zhuǎn)化為b的細(xì)胞提取酶通過(guò)釋放磷酸鹽逆轉(zhuǎn)了這一過(guò)程,因此他們將其命名為磷酸鹽釋放酶。磷酸化酶激酶是由同樣會(huì)引發(fā)肌肉收縮的鈣離子激活的。這就解釋了當(dāng)肌肉活動(dòng)時(shí),糖原如何被調(diào)動(dòng)起來(lái)以提供葡萄糖作為能量。

        后來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),癌癥通常是因蛋白激酶發(fā)生突變引起,此時(shí)蛋白激酶將磷酸鹽附著在氨基酸酪氨酸上。費(fèi)舍爾通過(guò)從酪氨酸中釋放磷酸鹽來(lái)對(duì)抗這一突變過(guò)程。20世紀(jì)80年代中后期,他的團(tuán)隊(duì)確定了一個(gè)全新磷酸酶家族的最初幾個(gè)成員。其中一種就是PTEN,它是由一種基因編碼的。其他人后來(lái)發(fā)現(xiàn)這種基因在癌細(xì)胞中通常是“沉默”的。阿培利司(Alpelisib)是一種關(guān)閉抑制PTEN活動(dòng)的激酶藥物,于2019年獲準(zhǔn)用于治療乳腺癌。

        費(fèi)舍爾在其他方面同樣頗具天賦。他在鋼琴方面也很有天賦,學(xué)生時(shí)代就曾在日內(nèi)瓦音樂(lè)學(xué)院接受6年的訓(xùn)練,并夢(mèng)想成為一名職業(yè)音樂(lè)家。他對(duì)歷史和美術(shù)懷有濃厚的興趣,并擁有淵博的知識(shí)。他熱愛(ài)繪畫(huà),常在自己的作品署上母親的名字“Tapemoux”。60歲時(shí),他購(gòu)買(mǎi)一架飛機(jī)并取得了飛行員證,這樣就可以在周末更快地到達(dá)洛佩斯島,并一直飛行到80歲。他一直工作到生命的最后一刻,生前是最長(zhǎng)壽的諾貝爾獎(jiǎng)得主。

        資料來(lái)源 Nature

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